Анализ протеин s понижен при беременности

Протеин S – один из показателей противосвертывающей системы, обуславливающий жидкое состояние крови. Исследование концентрации белка входит в гемостазиограмму. Данный маркер имеет самостоятельное прогностическое значение, но иногда определяется вместе с активностью протеина С. Тест назначают при патологии синтеза протеина S или для подтверждения нарушений других компонентов гемостаза. Для исследования используется плазма, которую выделяют из венозной крови. Определение концентрации протеина S чаще всего проводится с помощью коагуляционного или иммунохимического метода. У здорового взрослого человека показатели протеина S в крови колеблются от 20 до 25 мг/л. Срок выполнения анализа составляет один рабочий день (в некоторых лабораториях 7-10 суток из-за загруженности).

Протеин S – один из показателей противосвертывающей системы, обуславливающий жидкое состояние крови. Исследование концентрации белка входит в гемостазиограмму. Данный маркер имеет самостоятельное прогностическое значение, но иногда определяется вместе с активностью протеина С. Тест назначают при патологии синтеза протеина S или для подтверждения нарушений других компонентов гемостаза. Для исследования используется плазма, которую выделяют из венозной крови. Определение концентрации протеина S чаще всего проводится с помощью коагуляционного или иммунохимического метода. У здорового взрослого человека показатели протеина S в крови колеблются от 20 до 25 мг/л. Срок выполнения анализа составляет один рабочий день (в некоторых лабораториях 7-10 суток из-за загруженности).

Протеин S является естественным антикоагулянтом и кофактором протеина C (белки усиливают профибринолитическое действие друг друга). Данный показатель считается витамин К-зависимым белком, который продуцируется в гепатоцитах. Протеин S может находиться в плазме в двух формах: связанной и свободной. Биологически активна только свободная фракция, из-за этого ее определение более информативно. Концентрация протеина S зависит от возраста, пола и гормонального фона. Дефицит свободной формы протеина S бывает врожденным и приобретенным. Врожденный дефицит делится на 3 подтипа. Первый подтип приводит к понижению концентрации общей и свободной фракции протеина S и уменьшению его функциональной активности, второй подтип способствует понижению функциональной активности при нормальном количестве общего и свободного протеина S в крови, третий подтип характеризуется уменьшением концентрации только свободной формы.

Исследование довольно часто применяется в хирургической практике. Обычно перед оперативным вмешательством хирург назначает анализы на определение всех компонентов системы гемостаза, в группу исследований включают и тест на активность протеина S. Противосвертывающий белок S тесно связан с процессом тромбообразования. Антикоагулянт ограничивает запуск свертывающей системы и не допускает преждевременного формирования тромбов. Также свободная форма протеина S способствует активности кофактора (без него концентрация протеина С будет минимальной).

Данный анализ назначается только при наличии прямых показаний (при перенесенном тромбозе в анамнезе). Тест иногда проводится беременным (при наличии тромбофилии), но исследование не входит в программу скрининговых обследований. Врачи-хирурги направляют на анализ при назначении непрямых антикоагулянтов после протезирования суставов и операций на сердце или сосудах. Иногда показанием к тесту становится необходимость подтвердить результаты исследований, касающихся процесса свертывания и разжижения крови (например, при определении уровня фибриногена, АЧТВ, протеина C, протромбинового времени или антитромбина III). Гемостазиолог может назначить анализ при генетических исследованиях, осуществляемых после выявления врожденного дефицита протеина S у близкого родственника больного. Противопоказаниями к проведению теста считаются психические отклонения, при которых сложно выполнить забор крови, и возникновение острого тромботического эпизода.

Исследованию подвергается плазма, выделенная из крови. Если необходима транспортировка биоматериала, жидкость помещают в цитратную пробирку и перевозят в стерильном контейнере. Перед забором крови пациенту желательно воздержаться от приема пищи, употребления алкогольных и газированных напитков. В течение 2-3 часов нужно избегать эмоциональных перегрузок и физической активности. За полчаса рекомендуется не курить. Можно пить простую негазированную воду. Если врач прописал больному прием каких-либо лекарственных препаратов, важно сделать перерыв в лечении и только через 25-30 дней провести анализ. Другие методы обследования желательно производить после забора биоматериала. Анализ предпочтительно сдавать в утреннее время, поскольку существуют суточные ритмы активности показателя (с 7.00 до 11.00 колебания большинства гормональных и биохимических показателей совсем незначительны).

Чаще всего для определения протеина S используют коагуляционный и иммунохимический метод, каждая методика имеет свои достоинства и недостатки. Коагуляционный метод включает использование тест-систем. Специфичность методики относительна, потому что фактор Лейдена, повышенный уровень фактора VIII и волчаночный антикоагулянт могут сильно повлиять на результаты анализа. Обычно с вышеперечисленными факторами проводится дифференциальная диагностика для определения уровня протеина S. Коагуляционная проба не стандартизирована, поэтому в некоторых лабораториях применяют иммунохимический метод. В этом случае используются современные наборы, которые помогают выявить свободную форму протеина S без предварительной обработки. Но методика тоже имеет свои недостатки – тест определяет и неактивные формы протеина S, иногда возникающие в плазме. Срок проведения анализа – от 1 до 10 суток в зависимости от загрузки лаборатории.

Активность антикоагулянта измеряется в %:

Концентрация протеина S измеряется в мг/л, общая колеблется в диапазоне от 20 до 25, из которых около 40% составляет свободная фракция. У новорожденных и грудничков (до 12 месяцев) показатели активности белка составляют от 40% до 90%. Концентрация антикоагулянта у мужчин немного выше, чем у женщин. В каждой лаборатории применяются различные реактивы и оборудование, поэтому референсные нормы немного отличаются.

Основной причиной повышения протеина S в крови является наследственная патология системы гемостаза. Причины повышения протеина S в крови не имеют важного клинического значения, так как данные отклонения не вызывают серьезных проблем со здоровьем.

Пониженная активность протеина S может быть врожденной и приобретенной. Врожденный дефицит белка проявляется с рождения и характеризуется развитием тромбофилии. Одной из причин снижения протеина S в крови является нарушенный синтез витамина K в печени при гепатите, печеночной недостаточности или циррозе. Низкая активность протеина S наблюдается при инфекционных патологиях (сепсисе или септицемии), болезнях почек, СПИДе, злокачественных новообразованиях и ДВС-синдроме.

Причиной снижения протеина S в крови могут быть мутации генов. Врожденные нарушения особенно опасны во время беременности. Исследования показывают, что данная патология часто приводит к мертворождению плода или выкидышу (около 15%). У женщин концентрация белка немного понижается во время приема эстрогенов (оральных контрацептивов), которые увеличивают вероятность развития тромбоза вен.

Исследование играет важную роль в клинической практике, особенно при определении генетических патологий противосвертывающей системы или перед плановыми хирургическими вмешательствами. С результатами анализа нужно обратиться к одному из следующих специалистов: гемостазиологу, терапевту, хирургу, акушеру или флебологу. При наличии острых тромботических осложнений врач назначает гепарин натрия или низкомолекулярные препараты. Во время беременности может применяться варфарин (особенно при наличии тромбофилии).

Скорректировать незначительные отклонения от нормы можно с помощью диеты, нормализации питьевого режима и активных тренировок. При отсутствии патологии, правильной подготовке к анализу и соблюдении всех рекомендаций врача результаты теста будут достоверными и приближенными к референсным показателям.

источник

Тромбофилические причины невынашивания беременности

Тромбофилия — это повышенная склонность организма человека к образованию тромбов. Может быть приобретенная и наследственная (врожденная). Проявление заболевания у носителей генетических тромбофилических мутаций в большой степени зависит от возраста, пола, факторов окружающей среды и других иных мутаций. Носители аллеля болезни могут не иметь никакой клинической симптоматики заболевания до появления внешних факторов.

К последним относятся: беременность, послеродовый период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли, прием гормональных препаратов с целью контрацепции или заместительной терапии.

Тромбофилические состояния в акушерстве являются одной из важных причин невынашивания беременности и фетоплацентарной недостаточности. К тому же гипергомоцистеинемия и гомозиготное состояние по МТНFR являются факторами риска развития некоторых врожденных пороков развития (дефекты нервной трубки плода, расщелины губы и неба, некоторые виды врожденных пороков сердца, почек и др.).

К тромбофилическим состояниям во время беременности, приводящим к привычному невынашиванию, относят следующие формы генетически обусловленных тромбофилий:

• Дефицит антитромбина III
• Дефицит протеина С
• Дефицит протеина S
• Мутация фактора V (лейденовская мутация) G1691A (синонимы: Arg506Glu, R506Q)
• Мутация гена протромбина G20210А
• Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Обследование для выявления редких причин тромбофилий необходимо в случаях, если были:

• в семейном анамнезе — тромбоэмболии в возрасте до 40 лет у родственников;
• достоверные эпизоды венозных и/или артериальных тромбозов в возрасте до 40 лет;
• рецидивирующие тромбозы у больной и ближайших родственников;
• тромбоэмболические осложнения при беременности и после родов при использовании гормональной контрацепции;
• повторные потери беременности, мертворождения, задержка внутриутробного развития плода, отслойки плаценты;
• раннее начало преэклампсии, http://bono-esse.ru/blizzard/Aku/AFS/hellp_s.html

Дефицит антитромбина III

Антитромбин III — естественный антикоагулянт, на долю которого приходится 75% всей антикоагулянтной активности плазмы, гликопротеин с молекулярной массой 58 200 и содержанием в плазме 125-150 мг/мл. Первичная структура антитромбина III состоит из 432 аминокислот. Он блокирует протромбиназу — инактивирует факторы ХПа, ХIа, Ха, IХа, VIIIа, калликреин и тромбин. В присутствии гепарина активность антитромбина III увеличивается более чем в 2000 раз. Дефицит антитромбина III наследуется аутосомно-доминантно. Большинство носителей этой патологии гетерозиготы, гомозиготы погибают очень рано от тромбоэмболических осложнений. В настоящее время описано до 80 мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 1. Встречаемость этой патологии сильно варьирует у разных этнических групп.

Эпидемиология
У европейского населения частота дефицита антитромбина III составляет 1:2000-1:5000. По некоторым данным — 0,3% в популяции. Среди больных с тромбоэмболическими осложнениями частота дефицита антитромбина III составляет 3-8%.

Наследственный дефицит антитромбина III может быть 2 типов:

1. I тип — снижение синтеза антитромбина III как следствие мутации гена;
2. II тип — снижение функциональной активности антитромбина III при его нормальной продукции

Клинические проявления наследственного дефицита антитромбина III:

• тромбозы глубоких вен ног, илеофеморальные тромбозы (артериальные тромбозы не характерны для этой патологии);
• привычное невынашивание беременности;
• антенатальная гибель плода;
• тромбофилические осложнения после приема оральных контрацептивов

Функциональную активность антитромбина III определяют по способности образца плазмы ингибировать известное количество тромбина или фактора Ха, добавленного к образцу в присутствии или отсутствие гепарина. При низкой активности антитромбина III основные тесты коагуляции не изменены, тесты на фибринолиз и время кровотечения нормальные, агрегация тромбоцитов в пределах нормы. При гепаринотерапии нет характерного адекватного увеличения АЧТВ.

Лечение
В норме уровень антитромбина составляет 85-110%. При беременности он несколько снижен и составляет 75-100%. Нижняя граница концентрации антитромбина III изменчива, поэтому необходимо учитывать не только уровень, но и клиническую ситуацию. Однако при снижении уровня антитромбина III ниже 30% пациенток погибают от тромбозов.

Основу лечения дефицита антитромбина III составляют противотромботические средства. При наличии симптомов тромбофилии лечение проводить необходимо, и это не дискутируется. Для этих целей используют свежезамороженную плазму (как источник антитромбина III), низкомолекулярные гепарины (эноксапарин натрия, надропарин кальция, далтепарин натрия). При низком уровне антитромбина III гепарин натрия не применяют, так как возможны гепаринорезистентность и гепарининдуцированные тромбозы.

При беременности препаратами выбора служат низкомолекулярные гепарины, дозы их подбирают индивидуально под контролем гемостазиограммы. Критическими признают II и III триместры беременности, когда растет коагуляционный потенциал крови, а уровень антитромбина III снижается.

Вне беременности пациенткам может быть рекомендован длительный прием антагонистов витамина К (варфарин).

Дефицит протеина С

Протеин С — естественный антикоагулянт, зависимый от витамина К гликопротеин, синтезируется в печени в неактивной форме. Активированный протеин С — сериновая протеаза, функция которой направлена на инактивацию факторов Vа и VIIIа, важный регулятор активности тромбина на поверхности эндотелия. Протеин С активируется при взаимодействии тромбина с тромбомодулином. Эта связь ускоряет образование тромбина в форму активированного протеина С. Активность протеина С усиливается его кофактором — протеином S. Активированный протеин С протеолитически инактивирует факторы Vа и VIIIа в присутствии протеина S, фосфолипида (поверхность эндотелия) и кальция, ингибируя дальнейшую активацию тромбина.

В норме уровень протеина С составляет 65-145%. При беременности он несколько повышается и составляет 70-150%, еще больше он повышается в послеродовом периоде.

Врожденный дефицит протеина С обусловлен мутацией гена. Ген протеина С расположен на хромосоме 2. Известно более 150 мутаций гена. Очень часто дефицит протеина С сочетается с мутацией фактора V. Дефицит протеина С встречают несколько чаще, чем дефицит антитромбина III, среди больных с тромбозами и тромбоэмболиями эту патологию отмечают примерно у 10% больных. Дефицит протеина С наследуется аутосомно-доминантно. Уровень протеина С у гетерозиготных носителей равен 30-60% от нормы, гомозиготные практически не имеют протеина С и погибают внутриутробно или сразу после рождения.

Наследственный дефицит протеина С может быть 2 типов:

1. I тип — снижение количества протеина С;
2. II тип — снижение активности протеина С при его нормальном уровне

Клинические проявления дефицита протеина С:

• привычная потеря беременности, мертворождения, плодовые потери (до 27,9%);
• венозные тромбозы и тромбоэмболии в возрасте 20-30 лет любых локализаций;
• некрозы кожи, подкожной клетчатки (особенно при лечении непрямыми антикоагулянтами);
• повышение риска тромбозов при применении оральных контрацептивов;
• практическое отсутствие артериальных тромбозов

Дефицит протеина S

Протеин S — неэнзиматический кофактор протеина С в инактивации факторов Vа и VIIIа, обладает своей независимой от протеина С антикоагулянтной активностью.

Протеин S, так же, как и протеин С, зависим от витамина К и синтезируется в печени. В кровообращении он существует в 2 формах — свободного протеина S и связанного с С4-компонентом комплемента. В норме 60-70% протеина S связано с С4-компонентом комплемента — регулятором классического пути системы комплемента. Уровень связывания протеина S с С4-компонентом комплемента определяет содержание свободного протеина S. Только свободная форма протеина S служит кофактором активированного протеина С (АРС).

В норме уровень протеина S в плазме составляет 80-120%. При беременности уровень и свободного, и связанного протеина S снижен и составляет 60-80% и ниже в послеоперационном периоде. Дефицит протеина S наследуется аутосомно-доминантно. Носители мутации гена чаще гетерозиготны, носителей-гомозигот встречают редко. Обнаружено, что ген протеина S расположен на хромосоме 3. В настоящее время известно до 70 мутаций гена протеина S.

Наследственный дефицит протеина S может быть 2 типов:

1. I тип — снижение уровня свободного протеина S, связанного с С4-компонентом комплемента, в пределах нормы;
2. II тип — снижение уровня свободного и связанного протеина S

По данным исследователей, частота потери беременности составляет 16,5%. Чаще наблюдают мертворождения, чем ранние потери беременности.

Лечение
Пациенты с дефицитом протеина С и S рефрактерны к гепарину натрия и антиагрегантам. Однако при острых тромботических осложнениях обосновано применение гепарина натрия и затем низкомолекулярных гепаринов. Как источник протеинов С и S используют свежезамороженную плазму в сочетании с гепарином натрием. Вне беременности при тромбофилии длительное время применяют варфарин.

Мутация фактора V (лейденовская мутация, резистентность к протеину С)

Мутация фактора V стала наиболее частой генетической причиной тромбофилии у европейского населения. Впервые она была выявлена и описана группой ученых, работавших в городе Лейден (Нидерланды). Отсюда она и получила свое название — «мутация Лейден».

Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 1691. Это приводит к замене аминокислоты аргинина на аминокислоту глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Напомним, что каждую аминокислоту кодирует три нуклеотида ДНК, называемые кодоном. Поэтому лейденская мутация может обозначаться как G1691A (гуанин на аденин); Arg506Gln (аргинин на глютамин) или R506Q (R — однобуквенное обозначение аргинина, Q — однобуквенное обозначение глютамина). Все три обозначения являются синонимами одной и той же мутации. При такой замене фактор V не расщепляется естественным антикоагулянтом протеином С в положении 506, как это происходит в норме, а становится устойчивым к его действию. Возникает резистентность V фактора к протеину С. В результате этой резистентности в крови повышается концентрация V фактора свертывающей системы, что приводит к тромбозам.

При мутации фактора V возникает пожизненный риск тромбозов, который почти в 8 раз выше, чем без мутации, а при гомозиготном носительстве — почти в 90 раз. Тромбозы чаще возникают в ответ на провоцирующие факторы, одним из которых служит беременность. По данным М. Кирferminc и соавт. (1999), 25-50% пациенток с отслойкой плаценты носят ген лейденовской мутации.

Диагностику лейденовской мутации фактора V чаще проводят путем определения АЧТВ без активированного протеина С и c ним. Резистентность к активированному протеину С устанавливается по способности плазмы больного противостоять пролонгированию АЧТВ, вызванному добавлением активированного протеина С. Чувствительность анализа составляет 85%, а специфичность – 90%. Точность исследования повышается при добавлении к тест-системе плазмы с дефицитом V фактора.

Исследование можно проводить не менее чем через 2-3 недели после завершения антикоагулянтной терапии, проводимой в связи с тромбозом. У пациенток с подобными акушерскими осложнениями АЧТВ может быть изменено в связи с наличием АФС. В этих случаях, а также при пограничных значениях АЧТВ, верификацию диагноза «мутация Лейден» проводят методом ПЦР (ДНК-исследование гена, кодирующего синтез V фактора свертывающей системы крови).

Лечение
До настоящего времени нет контролируемых, рандомизированных исследований эффективности лечения носителей этой мутации.

• Острые тромбозы при беременности — гепарин натрия в/в в дозе 10 000-15 000 ЕД каждые 8-12 ч под контролем АЧТВ, курс 5-10 дней с учетом тяжести состояния, затем переходят на низкомолекулярный гепарин — далтепарин натрия в дозе 5000-10 000 МЕ 2 раза в сутки, надропарин кальция в дозе 0,4-0,6 мл 2 раза в сутки; эноксапарин натрия в дозе 40-60 мг 2 раза в сутки.
• Осложненное тромбофилией течение беременности и тромбоэмболические осложнения в анамнезе — гепарин натрия в/в или низкомолекулярный гепарин в меньших дозах, чем при наличии тромбоэмболических осложнений
• При отсутствии тромбоэмболических осложнений, но при наличии мутации и тромбофилии — низкомолекулярный гепарин в профилактических дозах в течение всей беременности.
• После родов — гепарин натрия, затем варфарин в течение 2-3 мес после родов, так как это время наибольшего риска тромбоэмболии

Мутация гена протромбина G20210А

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина на нуклеотид аденин в позиции 20210. Особенностью данной мутацией является то, что замена нуклеотида располагается в 3’-нетранслируемом участке. Это означает, что нуклеотидная последовательность измененного участка не участвует в кодировании аминокислотной последовательности гена протромбина. Поэтому никаких химических изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. При наличии данной мутации обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. Уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме.

Протромбин, или фактор II, под действием факторов X и Ха переходит в активную форму, которая активирует образование фибрина из фибриногена. Полагают, что эта мутация среди наследственных тромбофилии составляет 10-15%, но встречается примерно в 1-9% мутаций без тромбофилии. Среди пациенток с глубокими тромбозами мутацию протромбина обнаруживают у 6-7%.

Подобно другим наследственным тромбофилиям, для этой мутации характерны венозные тромбозы различной локализации, риск которых увеличивается в сотни раз при беременности. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с лейденской мутацией. Для сочетания этих факторов характерны очень ранние тромбозы — в возрасте 20-25 лет — с увеличением тромбоэмболических осложнений при беременности и после родов.

Диагностику мутации гена протромбина проводят методом ПЦР.

Ведение и лечение пациенток с дефектом протромбина такое же, как и пациенток с мутацией фактора V.

Мутации гена МТНFR C677T (гипергомоцистеинемия)

Гипергомоцистеинемия — мультифакторный процесс с вовлечением генетических и негенетических механизмов. Причины гипергомоцистеинемии могут быть наследственными и приобретенными. Наследственные факторы можно разделить на дефицит ферментов и дефицит транспорта.

Описано две разновидности гена MTHFR. Наиболее изученной является вариант, в котором нуклеотид цитозин © в позиции 677, заменен на тимидин (T). Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие этой мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови.

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин © в позиции 1298. Наличие этой мутации не сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Однако комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолата, как это бывает при гомозиготности 677T.

Фермент МТНFR (метилентетрагидрофолатредуктаза) является донатором метильной группы для превращения гомоцистеина в метионин в присутствии кофакторов — пиридоксина (вит В 6 ) и цианкобаламина (вит В 12 ), и, как субстрата, фолиевой кислоты. В результате мутации генов активность фермента снижается, нарушается метаболический путь превращения гомоцистеина и его содержание в плазме увеличивается.

Снижение в пище содержания пиридоксина, цианкобаламина и фолиевой кислоты вызывает гипергомоцистеинемию не только у гомозиготных носителей, но и у людей без мутации гена МТНFR.

Нормальное содержание гомоцистеина в плазме равно 5-16 мкмоль/л. Повышение уровня гомоцистеина до 100 мкмоль/л сопровождается гомоцистеинурией.

Гипергомоцистеинемия и дефекты развития центральной нервной системы эмбриона хорошо изучены и объясняют, как и почему лечение фолиевой кислотой позволяет снизить их возникновение. Гипергомоцистеинемия связана с такой акушерской патологией, как привычные ранние потери беременности, раннее начало гестоза, отслойка плаценты, задержка внутриутробного развития. В то же время I. Маrtinelli и соавт. (2000) не нашли связи поздней гибели плода с гипергомоцистеинемией.

Полагают, что гипергомоцистеинемия может вызвать поражение эндотелия из-за нарушения окислительно-восстановительных реакций, повышения уровня свободных радикалов и снижения уровня оксида азота за счет влияния на активацию коагуляционных факторов (тканевого фактора и фактора XII) и/или ингибиторов свертывания крови.

Лечение
Достаточно насыщение фолиевой кислотой (не менее 4 мг/сут), цианкобаламином и пиридоксином.

источник

Протеин S свободный – лабораторный тест, направленный на определение содержания в крови физиологического антикоагулянта и используемый в комплексном обследовании пациентов с подозрением на тромбофилии.

Protein S Ag Free, Free Protein S Antigen, fPS.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

• Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
• Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение в течение 30 минут до исследования.
• Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Протеин S – белок плазмы крови, относящийся к системе физиологических антикоагулянтов (веществ, препятствующих свертыванию крови). Он синтезируется в печени, эндотелиальных клетках и мегакариоцитах. Синтез протеина S протекает с участием витамина К. Протеин S циркулирует в крови в двух формах: свободной (около 40 % от общего количества) и в комплексе с регуляторным белком системы комплемента (C4b-binding Protein) – около 60 % соответственно. Доли свободной и связанной форм протеина S регулируются количеством С4bBP. Антикоагулянтной активностью обладает только свободный протеин S. Он ускоряет разрушение протеином С активированных V и VIII факторов свертывания, тем самым приводя к угнетению тромбообразования. Таким образом, протеин S играет важную роль в предотвращении излишнего образования тромбов: при его дефиците баланс в свертывающей системе крови сдвигается в сторону гиперкоагуляции. Недостаточность протеина S может носить приобретенный или наследственный характер.

Степень увеличения риска тромботических осложнений при приобретенном дефиците неизвестна. Снижение плазменной концентрации свободного протеина S может происходить при аутоиммунных, острых воспалительных заболеваниях или обострении хронических. Это объясняется увеличением уровня С4-компонента комплемента и, соответственно, С4b-переносящего белка (С4bBP) – доля связанного с ним протеина S увеличивается, а свободного – снижается. При болезнях почек, сопровождающихся нефротическим синдромом, также нарушается соотношение между свободной и общей формами протеина S из-за потерь свободной через почки. Тяжелые поражения печени, гиповитаминоз витамина К, терапия варфарином приводят к нарушению витамин К – зависимого синтеза протеина S, однако в связи с наличием других локаций синтеза протеина S значительного его дефицита в этом случае не отмечается. Уровень протеина S может также снижаться при беременности, однако это не обязательно приводит к тромботическим событиям.

Гораздо более серьезное клиническое значение имеет наследственный дефицит протеина S. Ген, кодирующий данный белок, находится на третьей хромосоме. К настоящему моменту описано около 200 различных его мутаций. Недостаточность протеина S наследуется аутосомно-доминантно и является редким заболеванием. Человек получает от каждого из родителей по одному варианту (аллелю) гена протеина S. Если мутация имеет место в обоих аллелях, говорят о гомозиготной форме заболевания. Она встречается крайне редко (на данный момент в литературе описано всего два случая), проявляется у новорождённых и характеризуется развитием тяжелого диссеминированного свертывания крови – молниеносной пурпурой. При гетерозиготном варианте один из аллелей нормальный, а второй отсутствует или имеет мутацию, что приводит к синтезу только 50 % нормального протеина S (количественная и качественная недостаточность). Мутация в одном из аллелей приводит к синтезу дефектного белка, который не может выполнять свою антикоагулянтную функцию. Гетерозиготный дефицит протеина S в 10 раз увеличивает риск возникновения венозных и артериальных тромбозов, а также различных осложнений беременности (повторные выкидыши, преэклампсия, эклампсия, задержка внутриутробного развития плода).

В зависимости от содержания в крови общего количества протеина S и его свободной формы, различают три типа наследственного дефицита:

• I тип – количественная недостаточность – снижен уровень общей и свободной форм протеина S;
• II тип – качественная недостаточность – нормальный уровень общей и свободной форм, однако есть функциональная недостаточность;
• III тип – снижение свободной формы при нормальном количестве общей.

I и III являются наиболее распространенными типами и могут быть диагностированы при исследовании уровня свободного протеина S.

Уровень свободного протеина S исследуется с помощью метода иммунотурбидиметрии. Метод основан на классическом взаимодействии антиген-антитело. К исследуемой плазме добавляется первый латексный реагент, на поверхности которого адсорбирован С4bBP. Он с высоким сродством связывается со свободным протеином S, и этот комплекс запускает реакцию агглютинации со вторым латексным реагентом, содержащим моноклональное антитело против человеческого протеина S. Образовавшиеся агглютинаты изменяют мутность реакционной среды, которая будет прямо пропорциональна концентрации свободного протеина S в исследуемом образце плазмы. Это детектируется специальным фотометрическим прибором, который пересчитывает параметры изменения оптической плотности в цифры концентрации свободного протеина S.

Для чего используется исследование?

Исследование назначается для выявления дефицита протеина S, прежде всего наследственного характера. Несмотря на то что тактика ведения острого тромботического события не зависит от выявленного наследственного дефицита протеина S, его диагностика важна для проведения в последующем профилактических мер, которые позволят минимизировать риск повторных тромбозов.

Когда назначается исследование?

При комплексной диагностике тромбофилии, при наличии эпизодов артериальных или венозных тромбозов, а также тромбоэмболических осложнений, которые не имеют каких-либо других очевидных причин, особенно если они возникают у людей молодого возраста (моложе 50 лет), носят семейный характер, а также постоянно рецидивируют. Определение уровня свободного протеина S целесообразно также при комплексной диагностике причин развития тромботических осложнений в период беременности.

• Дети 1 день — 12 недель: 15 – 55%;
• дети 12 недель – 6 месяцев: 35 – 92%;
• дети 6 месяцев – 12 месяцев: 45 – 115%;
• дети 1 год – 5 лет: 62 – 120%;
• дети 5 лет – 9 лет: 62 – 130%;
• дети 9 лет – 17 лет: 60 – 140%;
• женщины: 54,7 – 123,7%;
• мужчины: 74,1 – 146,1%.

Повышенный уровень свободного протеина S обычно не связан с медицинской проблемой и считается клинически незначимым.

Снижение свободного протеина S наблюдается при врождённом дефиците, заболеваниях печени с нарушением ее синтетической функции, нефротическом синдроме, синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, некоторых системных заболеваниях (красная волчанка), лечении L-аспарагиназой, приеме непрямых антикоагулянтов (антагонистов витамина К), приеме эстрогенов (оральные контрацептивы), во время беременности и в послеродовом периоде.

• Коагулограмма (протромбин (по Квику), МНО, фибриноген, АЧТВ, D-димер)
• Протеин С
• Антитромбин III
• Волчаночный антикоагулянт
• Гомоцистеин
• Фактор свертываемости крови 5 (F5). Выявление мутации G1691A (Arg506Gln)
• Фактор свертываемости крови 2, протромбин (F2). Выявление мутации G20210A (регуляторная область гена)

Кто назначает исследование?

Гематолог, акушер-гинеколог, ангиохирург, генетик, врач общей практики, терапевт.

1. Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods, 23e by Richard A. McPherson MD MSc (Author), Matthew R. Pincus MD PhD (Author). St. Louis, Missouri : Elsevier, 2016. Pages 798-799.
2. A Manual of Laboratory and Diagnostic Tests, 9th Edition, by Frances Fischbach, Marshall B. Dunning III. Wolters Kluwer Health, 2015. Pages 174-175.
3. Wintrobe’s clinical hematology / editors, John P. Greer, Daniel A. Arber, Bertil Glader, Alan F. List, Robert T. Means Jr., Frixos Paraskevas, George M. Rodgers. – 13th edition. Lippincott Williams & Wilkins, 2014. Page 1225.
4. Williams Hematology. 9th edition. By: Kenneth Kaushansky, Marshall Lichtman, Josef Prchal, Marcel M. Levi, Oliver Press, Linda Burns, Michael Caligiuri. McGraw-Hill Education, 2016. Pages 2222-2223.
5. Клиническая лабораторная диагностика: национальное руководство: в 2 т. – T. I / Под ред. В. В. Долгова, В. В. Меньшикова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. С. 799-800.

источник

Синонимы: Протеин S свободный, Protein S

Протеин S является одним из основных компонентов противосвертывающей системы крови. Он участвует в поддержании ее физиологического — жидкого — состояния. Благодаря протеину S тромбы своевременно рассасываются, не перекрывая просвет сосудов.

Недостаток протеина S повышает риск тромбоза (закупорки) крупных кровеносных сосудов, развития ДВС-синдрома (тромбообразование в мелких сосудах), инсультов и инфаркта миокарда, осложненного течения беременности.

Анализ на протеин S проводится в рамках комплексного исследования свертываемости крови — коагулограммы.

Протеин S – это кофактор (производная и катализатор) протеина С. Вырабатываясь в печени, протеин S поступает в кровяное русло, где циркулирует в свободной и связанной формах. Высокой биологической активностью обладает именно свободная форма белка, которая активирует протеин С, одновременно запуская механизм фибринолиза (расщепление тромбов и сгустков крови).

Количественное содержание протеина S в организме зависит от возраста человека, половой принадлежности, эффективности работы эндокринной системы, общего гормонального фона. Его избыток не рассматривается как клинически значимый, поскольку не несет никакой угрозы здоровью и жизни пациента. А вот недостаток может провоцировать аномальное образование тромбов (тромбозы) как в крупных, так и в мелких сосудах с последующим развитием тромботических осложнений.

Различают 2 формы дефицита свободного протеина S – врожденную и приобретенную.

Врожденный дефицит

Он подразделяется на 3 типа:

1. Концентрация общего и свободного протеина S снижается вместе с его функциональной пригодностью.
2. Печень производит достаточное количество протеина, но его молекула дефектна и не взаимодействует с протеином С.
3. Понижение уровня протеина S в свободной форме на фоне нормального объема общего белка.

Также врожденный дефицит определяется в зависимости от формы носительства дефектного гена.

• При гомозиготной форме отмечается полная дефективность протеина S, что проявляется в виде неонатальной пурпуры у младенцев, раннего ДВС-синдром с повышенным риском летального исхода;
• Гетерозиготная форма определяется чаще всего в период полового созревания, при этом риск тромбообразования в сосудах головного мозга, легких, сердца повышается в 6 раз при недостаточном ответе на терапию антикоагулянтами.

Врожденный недостаток протеина S передается всем потомкам по наследству, независимо от пола, что повышает риск тромбозов в семейном анамнезе.

Приобретенный дефицит

В группу риска по приобретенному дефициту протеина S попадают пациенты:

• беременные (особенно,в 3 триместре);
• получающие лечение антикоагулянтами;
• получающие заместительную гормональную терапию;
• применяющие оральные контрацептивы;
• имеющие в анамнезе серьезные заболевания печени;
• новорожденные;
• пожилые люди.

Также естественное снижение концентрации протеина S наблюдается в период обострения инфекционных и воспалительных заболеваний.

Первичное направление на коагулограмму может выдать врач общей практики, терапевт, педиатр. Интерпретацию результатов теста на протеин S свободный проводят врачи: гематолог, флеболог, кардиолог, хирург, гинеколог и онколог.

Показания для анализа могут быть следующие:

• комплексная диагностика тромбофилии и тромботических состояний;
• выявление причин тромбоза глубоких вен и артерий, эмболии легочной артерии, инсультов и инфарктов в молодом возрасте;
• мониторинг состояния пациентов из группы риска (врожденная форма дефицита протеина S в семейном анамнезе);
• определение формы и типа дефицита протеина S;
• планирование и подготовка к беременности;
• установление причин и профилактика осложнений беременности:
  • невынашивание;
  • преждевременные роды;
  • отслойка плаценты;
  • преэклампсия и эклампсия;
  • замершая беременность;
  • мертворождение и т.д.;
• определение причины низкой эффективности терапии гепарином и варфарином, в том числе при увеличении доз этих препаратов.

Важно! Лабораторное обследование не проводится в период обострения тромботических эпизодов, хотя на их фоне нормальные показатели протеина S позволяет исключить его дефицит.

Нормы концентрации протеина S в крови зависят от возраста и пола.

1 сутки – 3 месяца 15 – 55 3 – 6 месяцев 35 – 92 6 – 12 месяцев 45 – 115 1 – 5 лет 62 – 120 5 – 9 лет 62 – 130 9 – 17 лет 60 – 140

Мужчины 74,1 – 146,1 Женщины 54,7 – 123,7