Генный анализ на наследственные формы рака

Если у вас есть вопросы:
8 (495) 215-1514

Большинство опухолевых процессов развивается из-за генетических нарушений (мутаций). Мутации — это ошибки, которые произошли во время копирования ДНК. Часть из них нейтральна, другие же (драйверные мутации) могут запустить опухолевое перерождение. В результате клетка выходит из-под контроля, начинает неограниченно делиться, а затем и метастазировать — распространяться по крови и лимфе в другие органы и ткани.

В среднем в клетке должно накопиться 2-8 драйверных мутаций, чтобы она стала раковой. Большинство таких изменений происходит в течение жизни (например, под воздействием факторов внешней среды или в ходе естественного процесса старения организма). Они получили название соматических мутаций и не передаются потомкам. Некоторые мутации присутствуют во всех клетках организма, в том числе в половых клетках, и поэтому могут быть переданы детям.

Наследственные формы рака составляют небольшую группу заболеваний, риск развития которых передаётся детям от отца или от матери. При наличии мутации рак развивается не в 100% случаев, играет роль также воздействие других факторов. Только 5-10% всех случаев рака обусловлены исключительно генетическими причинами, остальные 90-95% связаны еще и с факторами внешней среды (солнечная радиация, загрязнение окружающей среды) и образом жизни (курение, злоупотребление вредными продуктами питания, ожирение, малоподвижный образ жизни).

Самым ярким примером является наследственная форма рака молочной железы и яичников, обусловленная мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. С мутациями в этих генах также связаны некоторые другие типы рака (рак поджелудочной и предстательной железы). Мутации в BRCA1 и BRCA2 могут передаваться по наследству и приводить к развитию рака не только у женщин, но и у мужчин.

Большинство наследственных форм рака составляют группу наследственных опухолевых синдромов — заболеваний, при которых происходит передача из поколения в поколение предрасположенности к определённым, чаще всего нескольким, типам рака. Примером является синдром Ли-Фраумени, который развивается из-за мутаций в гене TP53 и характеризуется возникновением в семье сарком (опухолей соединительных тканей), рака груди, опухолей головного мозга и адренокортикального рака. Синдром Коудена возникает из-за мутаций в гене PTEN и характеризуется появлением большого количества доброкачественных опухолей, однако существует риск развития и злокачественных новообразований. Синдром Линча развивается из-за мутаций в нескольких генах (MSH2, MLH1 и др), характеризуется развитием рака толстой кишки (колоректальный рак) и опухолей яичника.

Часть случаев рака желудка, рака тела матки, рака почек, рака лёгких, меланомы (рака кожи) и рака щитовидной железы также имеет наследственный характер.

Вероятность заболеть наследственным раком зависит от типа передачи этой формы из поколения в поколение, а также от влияния факторов внешней среды. Многие генетические варианты, определяющие предрасположенность к раку, наследуются по доминантному типу: наличие мутации в одной копии гена с высокой долей вероятности приводит к развитию рака.

Почему это только вероятность? Дело в том, что получение от родителей одной сломанной копии гена еще не приводит к развитию рака. Однако, мутации в организме происходят под влиянием различных факторов и поломка второй копии уже приведёт к опухолевой трансформации клеток. Это так называемая двухударная модель реализации наследственной онкологической предрасположенности. Человек, унаследовавший мутацию, имеет выше шанс развития опухоли, потому что он уже является носителем одной сломанной копии и может в течение жизни приобрести мутацию во второй копии.

Было выявлено, что некоторые BRCA1-ассоциированные опухоли имеют только одну нарушенную копию гена. Двухударная модель может работать не для всех наследственных форм рака. Есть гипотеза, что даже одна нарушенная копия гена может приводить к общей геномной нестабильности, что увеличивает частоту мутаций и в итоге приводит к развитию рака.

Носительство предрасположенности к развитию рака может никак не проявлять себя вплоть до развития самой опухоли. Если в семье распространены случаи онкологических заболеваний, то таким людям рекомендуется пройти генетическое тестирование с целью выявления возможных мутаций. Выявленный риск позволит вовремя начать профилактику и своевременно проходить диагностику.

Всем известен пример Анджелины Джоли, которая после выявления мутации в гене BRCA1 удалила молочные железы и яичники. В случае наследственного рака молочной железы это не единственный способ профилактики. Рак молочной железы имеет очень высокие показатели излечения, если обнаружен на ранней стадии. То есть во многих случаях регулярная диагностика может оказаться эффективной.

Снизить вероятность развития наследственных форм рака можно, ограничив воздействие вредных факторов окружающей среды и скорректировав свой образ жизни. Ведь именно такое воздействие может нанести второй удар по гену и привести к началу злокачественного преобразования клеток.

источник

Вы наверняка не раз задавались этим вопросом, если у кого-то из ваших родственников обнаруживали онкологическое заболевание. Многие люди теряются в догадках – что делать, если бабушки и прабабушки умирали в 30-40 лет, а никакой информации об их заболеваниях нет? А если они умирали в 60 «по старости», как и все в то время, была ли это онкология? Может ли она возникнуть у меня?

Когда родственник заболевает раком, нам страшно. В какой-то мере страшно и за свое здоровье – передается ли рак по наследству? Прежде чем делать поспешные выводы и впадать в панику, давайте разберемся с этим вопросом.

Мы в клинике «Медицина 24/7» стараемся активно применять достижения генетиков в повседневной практике: определяем предрасположенность к различным видам рака и наличие мутаций – с помощью генетических исследований. Если вы входите в группу риска – о ней мы расскажем чуть позже – вам стоит обратить внимание на эти исследования. А пока – вернемся к вопросу.

По своей сути, рак – генетическое заболевание, которое возникает вследствие поломки генома клетки. Раз за разом в клетке происходит последовательное накопление мутаций, и она постепенно приобретает свойства злокачественной – малигнизируется.

Генов, которые участвуют в поломке, несколько, и перестают работать они не одновременно.

Гены, кодирующие системы роста и деления, называются прото-онкогенами. При их поломке клетка начинает бесконечно делиться и расти.
Есть гены-супрессоры опухолей, отвечающие за систему восприятия сигналов от других клеток и тормозящие рост и деление. Они могут сдерживать рост клетки, а при их поломке этот механизм выключается.
И, наконец, есть гены репарации ДНК, кодирующие белки, которые чинят ДНК. Их поломка способствуют очень быстрому накоплению мутаций в геноме клетки.

Существует два сценария возникновения мутаций, вызывающих онкологические заболевания: ненаследственный и наследственный. Ненаследственные мутации появляются в изначально здоровых клетках. Они возникают под воздействием внешних канцерогенных факторов, например, курения или ультрафиолетового излучения. В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет.

Однако, в 5-10% случаев предопределяющую роль играет наследственность. Происходит это в том случае, когда одна из онкогенных мутаций появилась в половой клетке, которой посчастливилось стать человеком. При этом каждая из примерно 40*1012 клеток организма этого человека также будет содержать начальную мутацию. Следовательно, каждой клетке нужно будет накопить меньше мутаций, чтобы стать раковой.

Повышенный риск развития рака передается из поколения в поколение и называется наследственным опухолевым синдромом. Встречается данный синдром довольно часто – примерно у 2-4% населения.

Несмотря на то, что основную массу онкологических заболеваний вызывают случайные мутации, наследственному фактору также необходимо уделять серьезное внимание. Зная об имеющихся унаследованных мутациях, можно предотвратить развитие конкретного заболевания.

Предрасположенность к раку наследуется как Менделевский доминантный признак, иными словами, как обычный ген с различной частотой возникновения. При этом вероятность возникновения в раннем возрасте у наследственных форм выше, чем у спорадических.

Коротко расскажем вам об основных видах генетических исследований, которые показаны людям из группы риска. Все эти исследования можно провести в нашей клинике.

Определение мутации в гене BRCA

В 2013 году благодаря Анджелине Джоли весь мир активно обсуждал наследственный рак молочной железы и яичников, о мутациях в генах BRCA1 и BRCA2 теперь знают даже неспециалисты. Из-за мутаций теряются функции белков, кодируемых этими генами. В результате основной механизм репарации (восстановления) двунитевых разрывов молекулы ДНК нарушается, и возникает состояние геномной нестабильности – высокой частоты мутаций в геноме клеточной линии. Нестабильность генома является центральным фактором канцерогенеза.

Учеными описано более тысячи различных мутаций в этих генах, многие из которых (но не все) связаны с повышенным риском возникновения онкологического заболевания.

У женщин с нарушениями в BRCA1/2 риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания – всего 5,6%. Растет вероятность развития злокачественных опухолей и в других органах: яичниках (с 1 до 35%), поджелудочной, а у мужчин – и в предстательной железе.

Генетическая предрасположенность к наследственному неполипозному колоректальному раку (синдром Линча)

Колоректальный рак – одно из самых распространенных онкологических заболеваний в мире. Около 10% населения имеет генетическую предрасположенность к нему.

Генетический тест на синдром Линча, также известного как наследственный неполипозный колоректальный рак (НПКР), определяет заболевание с точностью 97%. Синдром Линча – наследственное заболевание, в результате которого злокачественная опухоль поражает стенки толстого кишечника. Считается, что около 5% всех случаев колоректального рака связаны с этим синдромом.

Определение мутации в гене BRaf

При наличии меланомы, опухолей щитовидной или предстательной железы, опухоли яичников или кишечника рекомендуется (а в некоторых случаях обязательно) проведение анализа на BRaf мутацию. Это исследование поможет выбрать необходимую стратегию лечения опухоли.

BRAF – это онкоген, который отвечает за кодировку белка, располагающегося в сигнальном пути Ras-Raf-MEK-MARK. Этот путь, в норме, регулирует деление клеток под контролем фактора роста и различных гормонов. Мутация в онкогене BRaf приводит к избыточному неконтролируемому разрастанию и устойчивости к апоптозу (запрограммированной смерти). Результатом является в несколько раз ускоренное размножение клеток и рост новообразования. По показаниям данного исследования специалист делает заключение о возможности использования ингибиторов BRaf, которые продемонстрировали значительное преимущество по сравнению со стандартной химиотерапией.

Методика проведения анализа

Любой генетический анализ – сложная многоэтапная процедура.
Генетический материал для анализа берут из клеток, как правило, из клеток крови. Но в последнее время лаборатории переходят на неинвазивные методы и иногда выделяют ДНК из слюны. Выделенный материал подвергается секвенции – определению последовательности мономеров при помощи химических анализаторов и реакций. Эта последовательность и является генетическим кодом. Полученный код сравнивают с эталонным и определяют, какие участки относятся к тем или иным генам. На основании их наличия, отсутствия или мутации делают заключение о результатах теста.

Сегодня в лабораториях множество методов генетического анализа, каждый из них хорош в тех или иных ситуациях:

FISH–метод (fluorescence in situ hybridization ). В полученный от пациента биоматериал вводят специальный краситель – ДНК-пробу с флуоресцентными метками, которые способны показать хромосомные аберраций (отклонения), значимые для определения наличия и прогноза развития некоторых злокачественных процессов. Например, метод удобен при определении копий гена HER-2, важного признака при лечении рака молочной железы.
Метод сравнительной геномной гибридизации (CGH). Метод позволяет сравнить ДНК здоровой ткани пациента и ткани опухоли. Точное сравнение дает понять, какие именно участки ДНК повреждены, а это дает инструменты для выбора целенаправленного лечения.
Секвенирования нового поколения (NGS) – в отличие от более ранних методов секвенирования, «умеет читать» сразу несколько участков генома, поэтому успоряет процесс «чтения» генома. Применяется для определения в определенных участках генома полиморфизмов (замена нуклеотидов в цепи ДНК) и мутаций, связанных с развитием злокачественных опухолей.

За счет большого количества химических реактивов процедуры генетических исследований достаточно финансово затратные.. Мы стараемся устанавливать оптимальную стоимость всех процедур, поэтому цена на такие исследования у нас начинается от 4 800 рублей.

В группы риска по наследственному раку попадают люди, у которых наблюдается хотя бы один из перечисленных факторов:

Несколько случаев одного вида рака в семье
(например, рак желудка у деда, отца и сына);
Заболевания в раннем для данного показания возрасте
(например, колоректальный рак у пациента моложе 50 лет);
Единичный случай определенного вида рака
(например, рак яичников, или трижды негативный рак молочной железы);
Рак в каждом из парных органов
(например, рак левой и правой почки);
Больше одного типа рака у родственника
(например, сочетание рака молочной железы и рака яичников);
Рак, нехарактерный для пола пациента
(например, рак молочной железы у мужчины).

Если для человека и его семьи характерен хотя бы один фактор из списка, то следует получить консультацию у врача-генетика. Он определит, есть ли медицинские показания для того, чтобы сдавать генетический тест.

Чтобы обнаружить рак на ранней стадии, носителям наследственного опухолевого синдрома следует проходить тщательный скрининг на онкологические заболевания. В некоторых случаях риск развития рака можно существенно снизить с помощью превентивных операций и лекарственной профилактики.

Генетический «вид» раковой клетки в процессе развития изменяется и теряет свой первоначальный вид. Поэтому, чтобы использовать молекулярные особенности рака для лечения, недостаточно исследовать только наследственные мутации. Для выявления слабых мест опухоли нужно провести молекулярное тестирование образцов, полученных в результате биопсии или операции.

При проведении теста опухоль анализируется, составляется индивидуальный молекулярный паспорт. В комплексе с анализом крови, в зависимости от требуемого теста, проводится комбинацирование различных анализов на геном и белок. В результате данного теста появляется возможность назначения таргетной терапии, эффективной для каждого типа имеющейся опухоли.

Бытует мнение, что для определения предрасположенности к раку можно сделать простой анализ на наличие онкомаркеров – специфических веществ, которые могут быть продуктами жизнедеятельности опухоли.

Повышение показателя может зависеть от целого ряда причин, совершенно не связанных с онкологическими заболеваниями. В то же время, есть примеры людей с онкологическими заболеваниями, у которых значения онкомаркера оставались в пределах нормы. Специалисты используют онкомаркеры как метод для отслеживания протекания уже обнаруженного заболевания, результаты которого нужно перепроверять.

Для выявления вероятности генетической наследственности в первую очередь, если вы входите в группу риска, нужно обратиться за консультацией к врачу-онкологу. Специалист, исходя из вашего анамнеза, сделает вывод о необходимости проведения тех или иных исследований.

Важно понимать, что решение о проведении какого-либо теста должен принять именно врач. Самолечение в онкологии неприемлемо. Неправильно интерпретированные результаты не только могут вызвать преждевременную панику – вы попросту можете упустить наличие развивающегося онкологического заболевания. Выявление рака на ранней стадии при наличии вовремя поставленного правильного лечения дает шанс на выздоровление.

Рак – неизбежный спутник долгоживущего организма: вероятность накопления соматической клеткой критического числа мутаций прямо пропорциональна времени жизни. То, что рак – генетическое заболевание, не значит, что оно наследственное. Он передается в 2-4% случаев. Если у вашего родственника обнаружили онкологическое заболевание – не впадайте в панику, этим вы навредите и себе, и ему. Обратитесь к врачу-онкологу. Пройдите исследования, которые он вам назначит. Лучше, если это будет специалист, который следит за прогрессом в области диагностики и лечения рака и в курсе всего, что вы сами только что узнали. Следуйте его рекомендациям и не болейте.

источник

Три эксперта в области онкологии о раке, наследственности и генетическом тестировании

Онкологические заболевания ежегодно уносят миллионы жизней. Среди причин смерти рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а по сопровождающему его страху — определённо первое. Такая ситуация сложилась из-за представления, что рак сложно диагностировать и практически невозможно предотвратить.

Однако каждый десятый случай заболеваемости раком — это проявление мутаций, заложенных в наших генах с самого рождения. Современная наука позволяет их отловить и значительно уменьшить риск возникновения заболевания.

Эксперты в области онкологии рассказывают, что такое рак, как сильно на нас влияет наследственность, кому показано генетическое тестирование в качестве меры профилактики и как оно может помочь, если рак уже обнаружен.

Рак — это, по сути, генетическое заболевание. Мутации, вызывающие онкологические заболевания, либо наследуются, и тогда они есть во всех клетках организма, либо появляются в какой-то ткани или конкретной клетке. Человек может унаследовать от родителей определённую мутацию в гене, который защищает от рака, или мутацию которая сама по себе может привести к раку.

В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет. Этот путь люди проходят гораздо быстрее, если уже при рождении они унаследовали поломку. Поэтому при опухолевых синдромах рак возникает в гораздо более молодом возрасте.

Прошлой весной вышла замечательная статья в Science — о случайных ошибках, которые возникают в ходе удвоения молекул ДНК и являются основным источником появления онкогенных мутаций. При таких видах рака, как рак простаты, их вклад может достигать 95%.

Чаще всего причиной возникновения рака являются именно ненаследственные мутации: когда никаких генетических поломок человек не унаследовал, но в течение жизни в клетках накапливаются ошибки, которые рано или поздно приводят к возникновению опухоли. Дальнейшее накопление этих поломок уже внутри опухоли может сделать её более злокачественной или привести к возникновению новых свойств.

Несмотря на то, что в большинстве случаев онкологические заболевания возникают из-за случайных мутаций, надо очень серьёзно относиться к наследственному фактору. Если человек знает об имеющихся у него унаследованных мутациях, он сможет предотвратить развитие конкретного заболевания, риск возникновения которого у него очень велик.

Но если предположить, что внешние причины исчезли, то роль наследственности стала бы примерно такой же, как и у рака молочной железы. То есть, в относительном соотношении для рака лёгкого наследственные мутации видны довольно слабо, но в абсолютных числах это всё же вполне существенно.

Кроме того, наследственный компонент довольно значительно проявляет себя в раке желудка и поджелудочной железы, колоректальном раке, опухолях головного мозга.

Большая часть онкологических заболеваний возникает за счёт сочетания случайных событий на клеточном уровне и внешних факторов. Однако в 5-10% случаев предопределяющую роль в возникновении рака играет наследственность.

Представим себе, что одна из онкогенных мутаций появилась в половой клетке, которой повезло стать человеком. Каждая из примерно 40 триллионов клеток этого человека (а также его потомков) будет содержать мутацию. Следовательно, каждой клетке нужно будет накопить меньше мутаций, чтобы стать раковой, а риск заболеть определённым видом рака у носителя мутации будет существенно выше.

Повышенный риск развития рака передаётся из поколения в поколение вместе с мутацией и называется наследственным опухолевым синдромом. Опухолевые синдромы встречаются достаточно часто — у 2-4% людей, и вызывают 5-10% случаев рака.

Анджелина Джоли сделала профилактические операции, поскольку три её близких родственницы умерли от рака молочных желез и яичников (источник: fs.kinomania.ru)

Благодаря Анджелине Джоли самым известным опухолевым синдромом стал наследственный рак молочной железы и яичников, который вызывается мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. У женщин с этим синдромом риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания гораздо ниже — 5,6%. Увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках (с 1 до 35%), поджелудочной, а у мужчин еще и предстательной железе.

Наследственные формы есть практически у любого онкологического заболевания. Известны опухолевые синдромы, которые вызывают рак желудка, кишечника, мозга, кожи, щитовидной железы, матки и другие, менее распространённые типы опухолей.

Знать о том, что у вас или и у ваших родственников есть наследственный опухолевый синдром, может быть очень полезно для того, чтобы снизить риск развития рака, диагностировать его на ранней стадии, и эффективнее лечить заболевание.

Носительство синдрома можно определить с помощью генетического теста, а на то, что вам стоит сдать тест, укажут следующие особенности семейной истории.

Несколько случаев одного вида рака в семье;
Заболевания в раннем для данного показания возрасте (для большинства показаний – раньше 50 лет);
Единичный случай определенного вида рака (например, рак яичников);
Рак в каждом из парных органов;
Больше одного типа рака у родственника.

Если для вашей семьи характерно что-либо из вышеперечисленного, вам следует проконсультироваться у врача-генетика, который определит, есть ли медицинские показания для того, чтобы сдавать генетический тест. Носителям наследственных опухолевых синдромов следует проходить тщательный скрининг на онкологические заболевания для того, чтобы обнаружить рак на ранней стадии. А в некоторых случаях риск развития рака можно существенно снизить с помощью превентивных операций и лекарственной профилактики.

Несмотря на то, что наследственные опухолевые синдромы встречаются очень часто, западные национальные системы здравоохранения пока не ввели генетическое тестирование на носительство мутаций в широкую практику. Тесты рекомендуется сдавать лишь при наличии определённой семейной истории, указывающей на определённый синдром, и только в том случае, если известно, что тестирование может принести человеку пользу.

К сожалению, такой консервативный подход пропускает множество носителей синдромов: слишком мало людей и врачей подозревает о существовании наследственных форм рака; высокий риск заболевания далеко не всегда проявляется в семейной истории; многие пациенты не знают о заболеваниях своих родственников, даже когда есть, кого спросить.

Всё это — проявление современной медицинской этики, которая гласит, что знать человеку стоит только то, что принесет ему больше пользы, чем вреда.

Причём право судить о том, что такое польза, что такое вред, и как они соотносятся друг с другом, врачи оставляют исключительно себе. Медицинское знание — такое же вмешательство в мирскую жизнь, как таблетки и операции, и поэтому меру знания должны определять профессионалы в светлых одеждах, а то как бы чего не вышло.

Я, как и мои коллеги, считаю, что право на знание о собственном здоровье принадлежит людям, а не врачебному сообществу. Мы делаем генетический тест на наследственные опухолевые синдромы, чтобы те, кто хочет узнать о своих рисках развития рака, могли реализовать это право, и взять на себя ответственность за собственную жизнь и здоровье.

В процессе развития рака клетки изменяются и теряют свой первоначальный генетический «вид», унаследованный от родителей. Поэтому, чтобы использовать молекулярные особенности рака для лечения, недостаточно исследовать только наследственные мутации. Чтобы узнать слабые места опухоли, нужно провести молекулярное тестирование образцов, полученных в результате биопсии или операции.

Нестабильность генома позволяет опухоли копить генетические нарушения, которые могут быть выгодными для самой опухоли. К ним относятся мутации в онкогенах — генах, которые регулируют деление клеток. Такие мутации могут многократно повышать активность белков, делать их нечувствительными к тормозящим сигналам или вызывать повышенную выработку ферментов. Это приводит к неконтролируемому делению клеток, а впоследствии и к метастазированию.

Некоторые мутации имеют известные эффекты: мы знаем, как именно они меняют структуру белков. Это даёт возможность разработать лекарственные молекулы, которые будут действовать только на опухолевые клетки, и при этом не будут уничтожать нормальные клетки организма. Такие препараты называют таргетными. Чтобы современная таргетная терапия работала, нужно до назначения лечения знать, какие мутации есть в опухоли.

Эти мутации могут различаться даже в пределах одного типа рака (нозологии) у разных пациентов, и даже в опухоли одного пациента. Поэтому для некоторых лекарств молекулярно-генетическое тестирование рекомендовано в инструкции к препарату.

Определение молекулярных изменений опухоли (молекулярное профилирование) — важное звено в цепочке принятия клинических решений, а его значимость будет только расти со временем.

На сегодняшний день в мире проводится более 30 000 исследований противоопухолевой терапии. По разным данным, до половины из них используют молекулярные биомаркеры для включения больных в исследование или для наблюдения в ходе лечения.

Но что даст пациенту молекулярное профилирование? Где его место в клинической практике сегодня? Хотя для ряда лекарств тестирование является обязательным, это всего лишь «надводная часть айсберга» современных возможностей молекулярного тестирования. Результаты исследований подтверждают влияние различных мутаций на эффективность лекарств, а некоторые из них можно встретить в рекомендациях международных клинических сообществ.

Однако известно ещё не менее 50 дополнительных генов и биомаркеров, анализ которых может быть полезным в выборе лекарственной терапии (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Их определение требует использования современных методов генетического анализа, таких как высокопроизводительное секвенирование (NGS). Секвенирование позволяет обнаружить не только распространенные мутации, но «прочитать» полную последовательность клинически значимых генов. Это позволяет выявить все возможные генетические изменения.

На этапе анализа результатов используются специальные биоинформатические методы, которые помогают выявить отклонения от нормального генома даже если важное изменение встречается в небольшом проценте клеток. Интерпретация полученного результата должна опираться на принципы доказательной медицины, так как не всегда ожидаемый биологический эффект подтверждается в клинических исследованиях.

Из-за сложности процесса проведения исследований и интерпретации результатов молекулярное профилирование пока не стало «золотым стандартом» в клинической онкологии.

Однако есть ситуации, в которых этот анализ может существенно повлиять на выбор лечения:

К сожалению, даже на фоне правильно подобранного лечения заболевание может прогрессировать, и не всегда есть выбор альтернативной терапии в рамках стандартов для данного онкологического заболевания. В этом случае молекулярное профилирование может выявить «мишени» для экспериментальной терапии, в том числе в рамках клинических исследований (например TAPUR).

Некоторые виды рака, например, немелкоклеточный рак лёгкого или меланома, известны множеством генетических изменений, многие из которых могут быть мишенями для таргетной терапии. В таком случае молекулярное профилирование может не только расширить выбор возможных вариантов лечения, но и помочь расставить приоритеты при выборе препаратов.

Молекулярное исследование в таких случаях помогает на начальном этапе определить более полный спектр возможных вариантов лечения.

Поэтому такое исследование, как правило, стоит дороже обычных лабораторных тестов, а его ценность в каждом конкретном случае может определить только специалист.

источник

Наследственные формы рака – разнородная группа злокачественных опухолей различных органов, обусловленных наследованием одного или нескольких генов, которые вызывают определенную форму рака или повышают вероятность ее развития. Диагностируются на основании семейного анамнеза, генетических анализов, симптомов и данных дополнительных исследований. Тактика лечения определяется типом и распространенностью неоплазии. Важнейшую роль отводят профилактике развития новообразований, которая включает в себя регулярные обследования больного, исключение факторов риска, лечение предраковых заболеваний и удаление органов-мишеней.

Наследственные формы рака – группа злокачественных новообразований, обусловленных мутацией одного или нескольких генов и передающихся по наследству. Составляют около 7% от общего количества онкологических заболеваний. Вероятность появления опухоли существенно варьирует в зависимости от конкретной генетической мутации и условий жизни носителей гена. Существуют так называемые «раковые семьи», в которых злокачественными неоплазиями страдает до 40% кровных родственников.

Современный уровень развития генетических исследований позволяет достоверно устанавливать наличие дефектных генов у членов семей, входящих в группу риска возникновения наследственных форм рака. В связи с этим современные ученые и практические врачи все больше акцентируют внимание на профилактических мероприятиях, направленных на предотвращение заболеваний данной группы. Диагностику и лечение наследственных форм рака осуществляют генетики, специалисты в сфере онкологии, гастроэнтерологии, пульмонологии, эндокринологии и других областей медицины.

Современные исследования достоверно подтверждают версию о генетической природе рака. Установлено, что причиной развития всех форм онкологических заболеваний являются мутации ДНК, в результате которых образуется клон клеток, способных к неконтролируемому размножению. Несмотря на генетически обусловленную природу злокачественных опухолей, не все неоплазии являются наследственными формами рака. Обычно возникновение неоплазий обусловлено не передающимися по наследству соматическими мутациями, вызванными ионизирующим излучением, контактом с канцерогенами, некоторыми вирусными инфекциями, снижением иммунитета и другими факторами.

Истинно наследственные формы рака встречаются реже спорадических. При этом риск развития злокачественной неоплазии крайне редко составляет 100% — генетические нарушения, обязательно вызывающие рак, обнаруживаются лишь у 1 человека из 10 тысяч населения, в остальных случаях речь идет о более или менее выраженной предрасположенности к возникновению определенных онкологических поражений. Около 18% здоровых людей имеют двух либо более родственников, страдающих онкологическими заболеваниями, однако часть таких случаев обусловлена совпадениями и влиянием неблагоприятных внешних факторов, а не наследственными формами рака.

Специалисты смогли выделить признаки наследственного опухолевого фенотипа:

Молодой возраст больных на момент появления симптомов заболевания
Склонность к множественному поражению различных органов
Двухсторонние неоплазии парных органов
Наследование онкологического заболевания в соответствии с законами Менделя.

Следует учитывать, что у больных с наследственными формами рака могут выявляться не все перечисленные выше признаки. Однако выделение таких параметров позволяет с достаточной уверенностью дифференцировать наследственные опухоли от спорадических. С учетом характера наследуемого признака выделяют следующие варианты передачи генетических аномалий:

Наследование гена, провоцирующего развитие определенного онкологического заболевания
Наследование гена, повышающего вероятность развития определенного онкологического поражения
Наследование нескольких генов, вызывающих рак или повышающих риск его возникновения.

Механизмы развития наследственных форм рака пока окончательно не установлены. Ученые предполагают, что наиболее вероятными являются увеличение количества клеточных мутаций, снижение эффективности устранения мутаций на клеточном уровне и снижение эффективности элиминации патологически измененных клеток на уровне организма. Причиной увеличения количества клеточных мутаций является наследственно обусловленное снижение уровня защиты от внешних мутагенов либо нарушение функций определенного органа, вызывающее усиленную пролиферацию клеток.

Причиной снижения эффективности устранения мутаций на клеточном уровне при наследственных формах рака может стать отсутствие либо недостаток активности определенных ферментов (например, при пигментной ксеродерме). Снижение элиминации измененных клеток на уровне организма может быть вызвано наследственно обусловленными расстройствами иммунитета или вторичным подавлением иммунной системы при семейных нарушениях метаболизма.

Существует несколько синдромов, характеризующихся высоким риском развития онкологических заболеваний женской репродуктивной системы. При трех синдромах передаются опухоли одного органа: рак яичников, рак матки и рак молочной железы. При остальных наследственных формах рака выявляется предрасположенность к развитию неоплазий различных локализаций. Выделяют семейный рак яичников и молочной железы; семейный рак яичников, матки и молочной железы; семейный рак яичников, матки, молочной железы, ЖКТ и легких; семейный рак матки и ЖКТ.

Все перечисленные наследственные формы рака могут быть обусловлены различными генетическими аномалиями. Наиболее распространенными генетическими дефектами являются мутации генов-супрессоров опухоли BRCA1 и BRCA2. Эти мутации присутствуют у 80-90% пациенток с наследственным раком яичников и молочной железы. Вместе с тем, при некоторых синдромах данные мутации выявляются всего у 80-45% больных, что свидетельствует о наличии других, еще неизученных генов, провоцирующих развитие наследственных форм рака женской репродуктивной системы.

Для пациенток с наследственными синдромами характерны определенные особенности, в частности – раннее наступление менархе, частые воспалительные и диспластические процессы (мастопатия, эндометриоз, воспалительные заболевания женских половых органов), высокая распространенность сахарного диабета. Диагноз выставляют на основании семейной истории и данных молекулярно-генетических исследований.

При выявлении предрасположенности к наследственным формам рака проводят расширенное обследование, рекомендуют отказаться от вредных привычек, назначают специальную диету, осуществляют коррекцию гормонального профиля. По достижении возраста 35-45 лет по показаниям профилактически выполняют двухстороннюю мастэктомию или овариэктомию. План лечения сформировавшихся опухолей составляют в соответствии с общими рекомендациями для неоплазий соответствующей локализации. Наследственные новообразования этой группы протекают достаточно благоприятно, пятилетняя выживаемость при таких формах рака в 2-4 раза выше, чем при спорадических случаях заболевания.

Существует обширная группа наследственных синдромов с высокой вероятностью возникновения опухолей ЖКТ. Наиболее распространенным является синдром Линча – неполипозный рак толстой кишки, передающийся по аутосомно-доминантному типу. Наряду с карциномой толстого кишечника у больных синдромом Линча могут выявляться рак мочеточника, рак тонкой кишки, рак желудка и рак тела матки. Заболевание может быть обусловлено терминальными мутациями различных генов, чаще всего – MLH1, MSH2 и MSH6. Вероятность развития синдрома Линча при аномалиях этих генов колеблется от 60 до 80%.

Поскольку пациенты с этой наследственной формой рака составляют всего около 3% от общего количества больных с онкологическими заболеваниями толстой кишки, скрининговые генетические исследования считаются нецелесообразными и проводятся только при выявлении предрасположенности. Здоровым пациентам советуют регулярно проходить расширенное обследование, включающее в себя колоноскопию, гастроскопию, УЗИ брюшной полости и УЗИ органов малого таза (у женщин). При появлении новообразования рекомендуют осуществлять не сегментарную резекцию, а субтотальную колэктомию.

Второй по распространенности наследственной формой рака ЖКТ является семейный аденоматоз толстого кишечника (САТК), также передающийся по аутосомно-доминантному типу. Заболевание обусловлено мутацией в гене APC. Выделяют три типа САТК: ослабленный (менее 100 полипов), классический (от 100 до 5000 полипов), тяжелый (более 5000 полипов). Риск злокачественной трансформации при отсутствии лечения составляет 100%. У пациентов с этой наследственной формой рака также могут выявляться аденомы тонкой кишки, двенадцатиперстной кишки и желудка, опухоли ЦНС, новообразования мягких тканей, множественные остеофибромы и остеомы. Всем больным проводят ежегодную колоноскопию. При угрозе малигнизации пациентам с тяжелыми и классическими наследственными формами рака осуществляют колпроктэктомию. При ослабленном типе САТК возможна эндоскопическая полипэктомия.

Группа гамартомных полипозных синдромов включает в себя ювенильный полипоз, синдром Пейца-Егерса и болезнь Коудена. Эти наследственные формы рака проявляются полипозом желудка, тонкого и толстого кишечника. Часто сочетаются с поражениями кожи. Возможно возникновение колоректального рака, опухолей желудка и тонкого кишечника. Показаны регулярные эндоскопические исследования ЖКТ. При угрозе злокачественного перерождения осуществляют эндоскопическую полипэктомию.

Наследственные формы рака желудка подразделяются на два типа: диффузный и интестинальный. Диффузные новообразования развиваются при собственном наследственном синдроме, обусловленном мутацией гена CDH1. Интестинальные опухоли выявляются при других синдромах, в том числе – при мутациях, вызывающих злокачественные неоплазии яичников и молочной железы, а также при синдроме Линча. Риск развития онкологического заболевания при мутации гена CDH1 составляет примерно 60%. Пациентам рекомендуют профилактическую гастрэктомию. При других синдромах осуществляют регулярные обследования.

Одной из широко известных наследственных неоплазий является ретинобластома, передающаяся по аутосомно-доминантному типу. Ретинобластома относится к числу редких опухолей, наследственные формы рака составляют около 40% от общего количества диагностированных случаев заболевания. Обычно развивается в раннем детском возрасте. Может поражать один или оба глаза. Лечение – криокоагуляция или фототерапия, возможно, в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией. При распространенных формах осуществляют энуклеацию глазного яблока.

Еще одна наследственная форма рака, возникающая в детском возрасте – нефробластома (опухоль Вильмса). Семейные формы заболевания выявляются достаточно редко. Нефробластома часто сочетается с аномалиями развития мочеполовой системы. Проявляется болями и макрогематурией. Лечение – нефрэктомия, лучевая терапия, химиотерапия. В литературе встречаются описания успешных органосохраняющих операций, однако подобные вмешательства пока не внедрены в широкую клиническую практику.

Синдром Ли-Фраумени является наследственной формой рака, передающейся по аутосомно-доминантному типу. Проявляется ранним возникновением сарком, рака молочной железы, острого лейкоза, неоплазий надпочечников и центральной нервной системы. Новообразования обычно диагностируются в возрасте до 30 лет, обладают высокой склонностью к рецидивированию. Показаны регулярные профилактические обследования. В связи с высоким риском возникновения других опухолей тактика лечения уже существующих неоплазий может отличаться от общепринятой.

источник

Три эксперта в области онкологии о раке, наследственности и генетическом тестировании.

Ненаследственные мутации возникают в изначально здоровых клетках. Они возникают под воздействием внешних канцерогенных факторов, например, курения или ультрафиолетового излучения. В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет. Этот путь люди проходят гораздо быстрее, если уже при рождении они унаследовали поломку. Поэтому при опухолевых синдромах рак возникает в гораздо более молодом возрасте.

Этой весной вышла замечательная статья в Science — о случайных ошибках, которые возникают в ходе удвоения молекул ДНК и являются основным источником появления онкогенных мутаций. При таких видах рака, как рак простаты, их вклад может достигать 95%.

Есть опухоли с ярко выраженным наследственным фактором. Это, например, рак молочной железы и рак яичников. До 10% случаев заболеваемости этими видами рака связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Самый распространенный среди нашего мужского населения вид рака — рак лёгкого — в основной массе вызывается внешними факторами, а конкретнее — курением. Но если предположить, что внешние причины исчезли, то роль наследственности стала бы примерно такой же, как и у рака молочной железы. То есть, в относительном соотношении для рака лёгкого наследственные мутации видны довольно слабо, но в абсолютных числах это всё же вполне существенно.

Несколько случаев одного вида рака в семье;

Заболевания в раннем для данного показания возрасте (для большинства показаний – раньше 50 лет);

Единичный случай определенного вида рака (например, рак яичников);

Рак в каждом из парных органов;

Больше одного типа рака у родственника.

Некоторые мутации имеют известные эффекты: мы знаем, как именно они меняют структуру белков. Это даёт возможность разработать лекарственные молекулы, которые будут действовать только на опухолевые клетки, и при этом не будут уничтожать нормальные клетки организма. Такие препараты называют таргетными. Чтобы современная таргетная терапия работала, нужно до назначения лечения знать, какие мутации есть в опухоли.

Эти мутации могут различаться даже в пределах одного типа рака (нозологии) у разных пациентов, и даже в опухоли одного пациента. Поэтому для некоторых лекарств молекулярно-генетическое тестирование рекомендовано в инструкции к препарату.

Однако известно ещё не менее 50 дополнительных генов и биомаркеров, анализ которых может быть полезным в выборе лекарственной терапии (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Их определение требует использования современных методов генетического анализа, таких как высокопроизводительное секвенирование (NGS). Секвенирование позволяет обнаружить не только распространенные мутации, но «прочитать» полную последовательность клинически значимых генов. Это позволяет выявить все возможные генетические изменения.

Из-за сложности процесса проведения исследований и интерпретации результатов молекулярное профилирование пока не стало «золотым стандартом» в клинической онкологии. Однако есть ситуации, в которых этот анализ может существенно повлиять на выбор лечения.

Молекулярное профилирование и персонализация лечения требуют сотрудничества специалистов из нескольких областей: молекулярной биологии, биоинформатики и клинической онкологии. Поэтому такое исследование, как правило, стоит дороже обычных лабораторных тестов, а его ценность в каждом конкретном случае может определить только специалист.

источник

Рак начинается с мутации – изменения генотипа. Иногда этот измененный ген передается по наследству. И человек даже не подозревает, что носит в себе маленькую бомбу замедленного действия, часовой механизм которой может запустить любой неблагоприятный фактор. Выявить такие мутации и помогает тест на генетическую предрасположенность к раку.

Важно понимать, что не все генетические мутации являются наследственными, и их наличие не означает автоматическое появление рака, но оно может значительно увеличить риск развития онкопатологии.

Они присутствуют в репродуктивных клетках родителя (сперматозоидов или яйцеклеток) и поэтому передаются ребенку. Такая поломка гена обнаруживается во всех клетках ребенка и может передаваться из поколения в поколение.

Они встречаются в клетке того или иного органа, передаются только клеткам, которые образовались из измененной исходной клетки, и не могут передаваться из поколения в поколение. эта разновидность генных сбоев составляет подавляющее большинство случаев.

Генетическое тестирование не предлагается, если в семье обнаружен единичный случай рака. Оно необходимо людям, чья семейная история свидетельствует о наличии наследственной формы рака.

Вам стоит задуматься о генетическом тесте на рак, если были выявлены:

три или более случаев рака одного вида в одной и той же ветви семьи;
хотя бы один случай рака у довольно молодого родственника (например, до 50 лет для рака толстой кишки);
разные виды рака (груди и яичника) у двух родственных женщин.

В этих случаях риск оказаться носителем такого гена довольно высок, и вы можете сами столкнуться с онкологическим диагнозом, а также с множественными опухолями (например, злокачественной опухолью груди и яичников в возрасте до 50 лет). Тест на генетическую предрасположенность к раку поможет выявить наличие или отсутствие наследственного онкологического заболевания, благодаря чему сможете принимать важные решения о профилактике и лечении.

Генетический скрининг взрослых поможет выявить предрасположенность к:

Некоторым вида рака молочной железы и яичников. При этом выявляется наследственная генетическая мутация BRCA1 или BRCA2.
Семейный аденоматозный полипозный колит. Этот вид патологии составляет менее 1% всех видов рака толстой кишки. Он характеризуется наличием сотен полипов в толстой кишке. У таких людей в возрасте от 25 до 40 лет полипы обычно вырождаются в рак кишечника.
Синдром фон Хиппель-Линдау – редкое наследственное генетическое заболевание, характеризующееся развитием доброкачественных опухолей в кровеносных сосудах мозжечка, спинного мозга и сетчатки (несет нарушения зрения). В почках эти кисты могут дегенерировать рак у людей в среднем возрасте.
Ксеродерма пигментная – наследственная редкая генетическая болезнь, ответственная за исключительную чувствительность к ультрафиолетовым лучам солнца. Эти мутации приводят к возникновению очень ранних раковых заболеваний кожи.
Медуллярный рак щитовидной железы – редкий наследственный рак развивается из клеток C щитовидной железы, выделяя кальцитонин (гормон), который регулирует уровень кальция в крови.

В рамках одной семьи чаще передаются:

ретинобластома (рак глаз наблюдается у детей);
синдром Ли Фраумени (носители предрасположены к различным опухолям);
опухоль Вильмса (опухоль почек у детей).

Порядок прохождения исследования включает несколько важных этапов:

Знакомство с врачом и создание генеалогического древа.
Составление медицинской истории с использованием медицинских документов.
В зависимости от ситуации: клинический осмотр.
В зависимости от ситуации: анализ крови для лабораторного анализа.
Критическая оценка всех клинических и лабораторных данных
Установление диагноза
Оценка генетического риска для самого человека, для его потомства
Беседа о психологической и / или социальной среде, имеющей отношение к диагнозу, причинам, рискам и профилактике

Анализ генов может занять несколько месяцев. Это может показаться длинным периодом, но такая длительность иллюстрирует сложность и тщательность работы лабораторного анализа.

Когда мутация идентифицирована, проверяется (анализом крови), была ли аномалия передана потомкам этого человека.

Генетический скрининг на рак молочной железы и другие наследственные онкопатологии можно пройти в одном из 8 аккредитованных центров генетики

В результате теста вы можете:

Удостовериться в отсутствии мутировавших генов . Это хороший результат, однако, отсутствие мутации не означает, что вы не заболеете на рак. Вы просто подвержены тому же риску, что и население в целом.
Обнаружить носительство измененного гена . В этом случае врач предложит различные решения в зависимости от типа рака, начиная от тщательного мониторинга и заканчивая профилактическими операциями.

Бельгия – европейская страна с наиболее развитым уровнем медицины.

Решив пройти генетическое тестирование в бельгийской клинике, вы можете рассчитывать на:

Высокий профессионализм всех специалистов. Он обусловлен и более длительным периодом обучения, и более высокими требованиями сертификации, и постоянным контролем качества выполняемой работы.
Максимально точный результат скрининга. Практически все генетические лаборатории бельгийских центров аккредитованы в соответствии с ISO 15189 , что позволяет проследить весь цикл исследования – начиная от сбора материала до выдачи результата анализа.
Грамотную консультацию специалиста в случае обнаружения риска развития того или иного вида рака. Вам будут выданы самые полные рекомендации о дальнейшем образе жизни, предложат эффективные меры профилактики и последующих периодических скринингов.
Приемлемые цены. При практически одинаковом уровне медицины, стоимость тестирования здесь гораздо ниже, чем в Германии, Англии и др. странах Европы

источник