Анализ на мутацию гена рака яичника

Академический редактор: Стефан Римбач

Более одной пятой опухолей яичников имеют наследственную восприимчивость, а в 65-85% случаев генетическая аномалия является мутацией зародышевой линии в генах BRCA. Тем не менее, несколько других генов-супрессоров и онкогенов были связаны с наследственными раковыми заболеваниями яичников, включая гены восстановления рассогласования (MMR) синдромом Линча, геном супрессора опухоли, TP53, синдромом Ли-Фраумени и несколькими другими генами, участвующими в двойном -strand разрывает систему ремонта, такую как CHEK2, RAD51, BRIP1 и PALB2. Изучение генетических дискриминаторов и дерегулированных путей, вовлеченных в наследственные синдромы яичников, актуально для будущего развития молекулярных диагностических стратегий и целенаправленных терапевтических подходов. Недавняя разработка и внедрение технологий секвенирования следующего поколения предоставили возможность одновременно анализировать множественные гены восприимчивости к раку, уменьшать задержку и затраты и оптимизировать молекулярную диагностику наследственных опухолей. В частности, идентификация мутаций в генах восприимчивости к овариальному раку у здоровых женщин может привести к более персонализированному управлению рисками рака с помощью специализированного клинического и радиологического надзора, химиопревентивных подходов и / или профилактических операций. С другой стороны, для пациентов с раком яичников идентификация мутаций может обеспечить потенциальные мишени для биологических агентов и принятие решения о лечении.

Рак яичников является ведущей причиной смертности от рака среди гинекологических злокачественных новообразований, во всем мире насчитывается около 225 000 новых случаев рака (3,7% всех случаев рака среди женщин) и около 140 000 смертей (4,2% от всех смертей у женщин) с каждым годом [1]. В Соединенных Штатах в 2014 году ожидалось 21 980 предполагаемых новых случаев и 14 270 предполагаемых смертей [2]. Отсутствие эффективных стратегий раннего выявления и неблагоприятная анатомия связаны с продвинутой стадией диагностики и плохим прогнозом, часто встречающимся у пациентов с раком яичников. Таким образом, общая выживаемость (ОС) является наихудшей среди всех гинекологических злокачественных новообразований с пятилетней относительной выживаемостью 44% для всех стадий во всех расах [2].

Более 1/5 (около 23%) карциномы яичников связаны с наследственными состояниями [3]. В частности, около 65-85% наследственных опухолей яичников генетическая аномалия представляет собой мутацию зародышевой линии в генах BRCA, которая вызывает дефекты восстановления ДНК. Мутанты BRCA1 и BRCA2 обладают повышенным риском развития рака молочной железы и яичников (до 85% для рака молочной железы и до 54% для рака яичников), а также рака поджелудочной железы и предстательной железы [4-8]. Тем не менее, несколько других генов-супрессоров и онкогенов были связаны с наследственным раком яичников (т. Е. TP53, BARD1, CHEK2, RAD51 и PALB2 [3, 9-11]). На сегодняшний день известно, что, по меньшей мере, 16 генов участвуют в механизме наследственного опухолеобразования яичников, а некоторые другие мутации остаются неизвестными и не могут быть обнаружены специальными тестами [12] (рисунок 1).

Идентификация мутации в генах восприимчивости к раку яичников представляет собой фундаментальный шаг в диагностике и лечении этих опухолей. Прежде всего, обнаружение специфического мутированного гена у здоровых женщин может оправдать более интенсивные и персонализированные программы эпиднадзора, химиопревентивные подходы и / или профилактическую операцию, которые в противном случае не были бы оправданы только семейной историей. Более того, идентификация мутации у уже затронутых пациентов может дать фундаментальные знания о патогенезе их опухолей. Поэтому эта генетическая оценка при диагностике может помочь определить потенциальные целевые показатели для конкретных лекарств, то есть ингибиторы PARP и алкилирующие агенты, а также для руководства принятием решений по стратегиям лечения. В этом контексте технологии секвенирования следующего поколения (NGS) недавно предоставили беспрецедентную возможность одновременно анализировать множественные гены восприимчивости к раку, уменьшать задержки и затраты и оптимизировать молекулярную диагностику наследственного рака яичников.

Мы рассмотрели доступные опубликованные данные о молекулярных путях, участвующих в патогенезе не-BRCA наследственного рака яичников, и о возможных применениях технологий NGS в этих наследственных синдромах рака.

Рак яичников является гетерогенным заболеванием, которое включает в себя различные биологические поведения на клиническом и молекулярном уровне. Более 90% случаев рака яичников являются эпителиальными, а около 10% рака яичников развиваются из зародышевых клеток или клеток гранулоза-тека. Эпителиальные опухоли могут возникать из эпителия яичника, но также могут возникать из фаллопиевой трубки, очагов эндометриоза или брюшины [13]. Четыре основных гистотипа характеризуют эпителиальный овариальный рак: серозную, эндометриоидную, муциновую и ясную клетку. Интересно, что каждый гистотип показывает закономерности экспрессии генов, которые коррелируют с их морфологическими аналогами в нормальных тканях. В частности, изменения в серозных опухолях коррелировали с изменениями в нормальной фаллопиевой трубке, муцинозным раком, коррелированным со слизистой оболочкой нормальной толстой кишки, и как эндометриоидные, так и ячеистые гистотипы коррелировали с изменениями нормального эндометрия [14].

Недавно были предложены две новые гипотезы для патогенеза серозного рака яичников. Согласно первому механизму, предшественники рака яичников развиваются в фимбрии из оккультной серозной трубчатой внутриэпителиальной карциномы (STIC), и только впоследствии они включают яичник. Вторая теория поддерживает имплантацию нормального эпителия из фимбрии на поверхность яичника во время овуляции, что приводит к появлению кисты коры головного мозга (CIC), где может возникнуть злокачественная трансформация [15, 16].

На молекулярном уровне спорадический рак яичников характеризуется широкой генетической нестабильностью, связанной с модуляцией нескольких генов. Согласно клиническому поведению и молекулярно-генетическим аномалиям, рак яичников можно разделить на два разных типа (таблица 1). Опухоли типа I включают низкосортные серозные карциномы, пограничные серозные опухоли, низкосортные эндометриоиды и муциновые и ячеистые карциномы [15, 17]. Эти виды опухолей относительно генетически устойчивы, и наиболее частые мутации включают KRAS, BRAF, ERBB2, PTEN, PIK3CA, b-catenin ген (CTNNB1), ARID1A и PPP2R1A. С другой стороны, рак яичников II типа включает высокосортные серозные карциномы, карциносаркомы и недифференцированные раковые заболевания. Опухоли II типа, которые составляют почти 70% всех эпителиальных опухолей, являются агрессивными и присутствуют на поздних стадиях. Во время презентации они проявляют высокую геномную нестабильность, и до 95% пациентов ген, мутированный, является TP53. Более того, этот тип опухоли характерен для носителей мутаций BRCA1 и BRCA2 и в основном возникает из STIC [15, 17].

В середине 1960-х годов Линч и его коллеги описали аутосомно-доминантный наследственный синдром, который предрасполагает молодых людей (средний возраст 45 лет), не затронутых аденоматозными полипами толстой кишки, для развития колоректального рака с пристрастием, близким к селезенному изгибу [18, 19]. Последующие публикации о синдроме сообщили, что члены этих семей также были склонны к излишествам внеколистных раков, включая карциному эндометрия, яичника, желудка, тонкой кишки, гепатобилиарного тракта, поджелудочной железы, почечного лоханки, мочеточника, молочной железы, предстательной железы и головного мозга ( особенно глиобластомы) [20-22].

Синтез Линча (LS), также известный как наследственный неопластический рак толстой кишки (HNPCC), составляет 10-15% всех наследственных раковых заболеваний яичников [23]. Совокупный риск жизни рака яичников оценивается в 6-10% у доказанных или вероятных носителей мутаций MSH2 и MLH1 со средним возрастом наступления 51 года в семьях, связанных с мутациями MLH1, и 45 лет в семьях, связанных с мутациями MSH2 [ 24-26]. С клинической точки зрения, раковые заболевания яичников в ЛС являются в основном эндометриоидными или прозрачными клетками [27-31], а опухоли менее развиты на момент постановки диагноза, демонстрируя поразительно высокие показатели выживаемости по этапам [24, 32, 33] , В частности, Vierkoetter и coinvestigators обнаружили, что пациенты в возрасте до 53 лет с язвенной или эндометриоидной карциномой яичников подвергаются клинически значимому риску потери экспрессии мРНК и НС, что предполагает, что рутинное скрининг с иммуногистохимическим окрашиванием у этих пациентов должно следует рассмотреть [34].

LS определяется мутациями зародышевой линии в генах MMR (MLH1, MSH2, MSH6, MLH3 и PMS2), которые приводят к потере экспрессии одного из белков MMR. В LS один мутированный аллель гена MMR наследуется, а потеря второй аллели происходит соматически из-за мутации, метилирования или комбинации обоих. Редкий случай, когда оба унаследованных аллеля мутируются, называется «конституционным синдромом дефицита MMR» и приводит к раку в детстве [35]. Система восстановления рассогласования (MMR) вместе с базовым иссечением (BER) и системой восстановления иссечения нуклеиновой кислоты (NER) является механизмом восстановления ДНК, используемым для удаления однонитевых разрывов. С другой стороны, двунитевые разрывы корректируются с помощью гомологичной рекомбинации (HR) и негомологичного концевого соединения (NHEJ) (рис. 2) [8]. Неудача системы MMR, которая возникает в семьях с LS, приводит к накоплению повторяющихся нуклеотидных последовательностей, фенотипически выраженных как микросателлитная нестабильность (MSI). Микросателлиты представляют собой короткие тандемные (1-6 пар оснований) повторяющиеся последовательности ДНК с высокой восприимчивостью к ошибкам репликации. Несколько онкогенов и генов-супрессоров опухолей содержат микросателлиты, включая гены восстановления TGFβR2, IGFIIR, BAX и ДНК с двойной цепью (DSB), такие как Mre11 и RAD50. Следовательно, нарушение MMR может вызвать мутации во многих генах, вовлеченных в опухолегенез [36-40].

Тем не менее, канцерогенез при раковых заболеваниях яичников, связанных с LS, не был полностью объяснен за пределами описания дефектов MMR. Недавно Нискакоски и его коллеги [41] исследовали 107 опухолей яичников (20 из LS и 87 спорадических), чтобы получить информацию о опухолевом генезе яичников и проанализировать молекулярные изменения, которые различаются между LS и спорадическим раком яичников. Как описано выше, LS-ассоциированные раковые заболевания яичников были более вероятными при диагнозе быть низкосортными, ранними стадиями, ранним началом и обычно имели более общий прогноз. Все 20 LS-ассоциированных карциномы яичников не проявляли мутаций на TP53, KRAS (экзон 2) или BRAF (V600E), тогда как при спорадических карциномах яичников TP53 часто был аномальным (сверхэкспрессированным или полностью отсутствующим) и мутациями KRAS (экзона 2) произошло с частотой 8%. На самом деле, сверхэкспрессия TP53 при раке яичников связана с плохим прогнозом, гистологией высокого класса и продвинутыми стадиями диагностики [42]. Интересно, что частоты мутаций PIK3CA были сходными в эндометриоидных и явных карциномах клеток у пациентов с ЛС (32%) по сравнению с их спорадическими аналогами (36%). Частота мутаций PIK3CA в LS-ассоциированных карциномах яичников соответствует зарегистрированной высокой выживаемости, поскольку недавние данные свидетельствуют о том, что мутации PIK3CA и активация пути PI3K / AKT связаны с благоприятным прогнозом при раке яичников [43]. Эти данные показали, что рак яичников, по-видимому, напоминает колоректальные раковые заболевания от носителей LS, которые связаны с более высокой стадией выживаемости [44] и меньшими аномалиями ТР53 и BRAF по сравнению с спорадическими опухолями [45] и мутациями PIK3CA примерно в 20% случаев [ 46]. Кроме того, Нискакоски и его коллеги [41] обнаружили различия в анализе ингибитора циклинзависимой киназы 2B (CDKN2B) и длинного вкрапленного нуклеотидного элемента 1 (LINE1). Гипометилирование CDKN2B и LINE1 было значительно увеличено при спорадическом раке яичников по сравнению с случаями LS. Поскольку LINE1 играет важную роль на продвинутых стадиях рака яичников, этот результат согласуется с лучшим прогнозом, показанным LS-ассоциированным раком яичников [47].

Совсем недавно Джонссон и его коллеги [48] провели глобальный анализ экспрессии генов на 24 LS-ассоциированных и 24 спорадических опухолях яичников с целью идентификации профилей экспрессии генов и генетических дискриминаторов, связанных с LS. Наиболее часто вырабатываемые гены в LS включали PTPRH, BIRC3, SHH и TNFRSF6B. Гены, участвующие в основном, были связаны с ростом клеток, пролиферацией и передачей сигналов от клетки к клетке. С другой стороны, иммуногистохимическое окрашивание показало положительность для p-mTOR в 60% опухолей LS, EGFR в 30% опухолей LS и потеря PTEN у 74% опухолей LS. Более того, мутации в KRAS и BRAF, которые могут активировать путь mTOR / PI3K / AKT, распространены в низкосортных раковых заболеваниях яичников (60%) [49, 50].

Изучение генетических дискриминаторов и дерегулированных путей, связанных с LS-ассоциированным опухолевым генезом яичников, может быть актуальным для будущего развития молекулярной диагностики и целенаправленной терапии. К сожалению, с учетом относительной редкости LS-ассоциированного наследственного рака яичников размеры выборки в этих исследованиях были небольшими и необходимо подтверждение в более крупной серии. Более того, другие общие ограничения этих исследований могут быть связаны с методами, используемыми для анализа, включая иммуногистохимию и генетическое тестирование на ткани, связанные с парафином.

Синдром Li-Fraumeni (LFS) представляет собой аутосомно-доминантный раковый синдром, определяемый гетерозиготными мутациями зародышевой линии в генах супрессора опухоли TP53 (хромосома 17p13). TP53 кодирует фактор транскрипции, активированный в ответ на различные сигналы напряжения, и участвует в клеточной пролиферации, апоптозе и геномной стабильности. Он представляет собой наиболее часто мутированный ген в раке человека с наибольшей распространенностью приобретенных мутаций в эпителиальном яичнике (47%), колоректальном (43%), голова / шея (42%) и раке пищевода (41%) [51, 52]. Из-за своей всеобъемлющей роли гена-супрессора рака TP53 также определяется как «хранитель генома» [53]. Наиболее распространенной мутацией, наблюдаемой в зародышевой линии и спорадических случаях, является миссенс-мутация (около 75%), что приводит к дефектной транскрипционной активности. Опухоли, полученные из приобретенных мутаций TP53, характеризуются худшими показателями выживаемости, повышенной резистентностью к химиотерапии и радиации и повышенной частотой рецидивов [54-56].

Ли и Фраумени-младший впервые предложили в 1969 году теорию наследственного ракового синдрома, характеризующуюся ранним развитием множественных опухолей [57]. В частности, около 50% пациентов с ОРС развивают первую опухоль в возрасте 30 лет [58, 59], и почти у одной трети (15-35%) из них будут развиваться множественные первичные виды рака в течение их жизни [60, 61]. Рак молочной железы, саркома и мозг и адренокортикальная карцинома представляют собой около 77-80% опухолей, связанных с LFS. Менее частые злокачественные новообразования, связанные с ЛС, включают лейкемию и легкие, колоректальный, кожный, желудочный и яичниковый рак, и на них приходится 15% опухолей [62]. Тем не менее, эти менее частые опухоли присутствуют в общей популяции; таким образом, их присутствие в семьях LFS может быть из-за случайности. С другой стороны, в контексте мутации ТР53 зародышевой линии эти опухоли встречаются в раннем, чем ожидалось, медианном возрасте при постановке диагноза. В частности, для рака яичников средний возраст составляет 39,5, по сравнению с 64,3 года для спорадических случаев [63]. Отсутствие всесторонних исследований в отношении генетических путей, связанных с опухолевым генезисом, связанным с LFS, главным образом обусловлено крайней редкостью этого синдрома у населения в целом.

Как описано выше, двухнитевые разрывы (DSB) восстанавливаются путем гомологичной рекомбинации (HR) и негомологичного концевого соединения (NHEJ) (фиг. 2). HR обеспечивает точную рекомбинацию с использованием сестринской хроматиды в качестве матрицы, которая поддерживает геномную стабильность. Несколько белков широко участвуют в кадровой системе, включая белки BRCA1 / 2, ATM, CHEK2, RAD51 и Fanconi (BRIP1 [64] и PALB2 [65]) (рисунок 3) [66]. В частности, DSB активируют киназы ATM, ATR и CHEK2, которые, в свою очередь, фосфорилируют BRCA1, модулируя его функцию. Роль BRCA1 в репарации ДНК и в регуляции клеточного цикла заключается в том, чтобы остановить остановку фазы G1-S, S или G2-M в зависимости от фосфорилированных остатков. BRCA1 образует комплекс с BARD1, белком со структурным сходством, что важно для стабильности BRCA1. Недавно было обнаружено, что комплекс BRCA1-BARD1 играет роль в ubiquitination и деградации РНК-полимеразы II, ингибируя транскрипцию и обработку РНК, чтобы исключить преждевременно прекращенные транскрипты и очистить поврежденную область ДНК для вмешательства репарационных ферментов ДНК , Параллельно BRCA2 участвует в ремонте DSB, модулирующих рекомбиназную функцию RAD51. BRCA2 необходим для транспортировки RAD51 в ядро и в место повреждения ДНК, где RAD51 высвобождается с образованием нуклеопротеиновой нити, необходимой для рекомбинации [67-69].

С другой стороны, хотя и менее точный, NHEJ играет решающую роль в минимизации повреждения ДНК как в фазах G0, так и в G1 клеточного цикла, когда HR не может быть поставлен. Однако, когда дефект встречается у одного из ферментов, участвующих в HR, DSB восстанавливаются механизмами, подверженными ошибкам, в основном NHEJ, что приводит к увеличению риска возникновения новых хромосомных дефектов и, следовательно, развитию рака [70]. На первом этапе NHEJ гетеродимер Ku70 / Ku80 разрушает концы ДНК и улучшает стабильность ферментов, связанных с NHEJ, на концах ДНК. Два гетеродимера Ku70 / Ku80 рекрутируют ДНК-зависимые протеинкиназы (ДНК-PKcs) до конца ДНК. Полученный комплекс ДНК-PKcs и его субстрата Artemis показал активность эндонуклеазы; поэтому он обрабатывает ДНК-терминалы, чтобы подготовить их к вмешательству XRCC4-лигазы IV. Функции нуклеазы Артемиды, по-видимому, выполняются комплексом RAD50, Mre11 и NBS1, где модели in vitro показали, что они взаимодействуют также с гомологами Ligase IV и Ku (рис. 4) [71].

Как упоминалось выше, несколько белков взаимодействуют и взаимодействуют с белками BRCA1 и BRCA2 в процессе восстановления ДНК и, следовательно, в поддержании геномной стабильности. Было высказано предположение, что гены, кодирующие эти белки, будут альтернативными кандидатами на восприимчивость к овариальному раку. В частности, опухоли с дефектом в системе HR, отличные от BRCA, выражают профиль BRCAness. Эти опухоли представляют специфический фенотип с особенностями и поведением, сходными с раковыми заболеваниями, связанными с BRCA [8], включая чувствительность к агентам, разрушающим ДНК (например, платину), улучшенные безрецидивные интервалы и выживаемость и высокосортную серозную гистологию [ 72, 73]. Интересно, что эти пациенты BRCAness подвергаются повышенному риску как для рака яичников, так и для молочных желез, как и для носителей BRCA. Ниже перечислены основные гены, связанные с синдромом BRCAness при раке яичников.

Loveday и его коллеги [74] определили усечение мутаций RAD51D у 8 из 911 семейных родословных рака молочной железы яичника, демонстрируя, что мутации RAD51D дают шестикратный повышенный риск развития рака яичников, но вызывают лишь небольшое увеличение рака молочной железы. Аналогично, Meindl and associates [75] проанализировали 1100 немецких семей с гинекологическими злокачественными новообразованиями и определили 6 моноаллельных патогенных мутаций в RAD51C, которые придают повышенный риск как рака груди, так и яичников. Наконец, Бланко и его коллеги [76] недавно провели скрининг большой серии из 516 пациентов с BRCA1 / BRCA2-отрицательными из семейств рака молочной железы и / или яичников для мутаций RAD51C и определили 3 патологические мутации зародышевой линии. Эти результаты подтвердили, что RAD51C способствует восприимчивости к овариальному раку в семьях с заболеваниями молочной железы и яичников.

Мутации PALB2 были обнаружены в 1-4% семейств, отрицательных для мутаций BRCA [77]. Известно, что унаследованные мутации в BRCA2-взаимодействующем белке PALB2 связаны с повышенным риском рака молочной железы, поджелудочной железы и, вероятно, рака яичников. Недавно Casadei и его коллеги секвенировали кодирующие последовательности и фланкирующие регуляторные области PALB2 из конституционной геномной ДНК из 1444 семейных пациентов с раком молочной железы BRCA1 / BRCA2. Гетерозиготы PALB2 в четыре раза чаще имели родственников мужского пола с раком молочной железы (P = 0,0003), в шесть раз чаще имели родственника с раком поджелудочной железы (P = 0,002) и в 1,3 раза чаще имели родственника с яичником рак (P = 0,18) [10]. В целом, значительно меньше овариального рака наблюдается в семьях PALB2 по сравнению с семьями BRCA1 и BRCA2; поэтому остается неизвестным, действительно ли повышается риск развития рака яичников у лиц, которые являются носителями мутаций PALB2 или нет [77].

Кроме того, несколько групп ранее проанализировали роль мутаций CHEK2 в канцерогенезе рака яичников. В частности, missense вариант CHEK2 I157T был значительно связан с цистаденом яичников, пограничными опухолями яичников и низкосортными инвазивными раковыми опухолями, но не с высоким уровнем рака яичников [78]. В другом исследовании Baysal и его коллеги [79] определили варианты del1100C и A252G CHEK2, но поскольку различия в частоте варианта не были статистически значимыми по сравнению с контролем, было сделано заключение, что вариации CHEK2 не связаны с патогенезом рака яичников. Несколько лет спустя Крылова и его коллеги [80] также не смогли продемонстрировать связь между CHEK2 1100delC и патогенезом рака яичников. Тем не менее, эти анализы были в основном сосредоточены на некоторых конкретных вариантах CHEK2 (del1100C, A252G и I157T); поэтому мутации других областей ЧЕК2 и их связь с патогенезом рака яичников все еще необходимо детально изучить [81].

Комплекс Mre11 состоит из белков Mre11, NBS1 и RAD50 и представляет собой важнейший компонент в процессе восстановления ДНК. Хейккинен и его коллеги [82] провели обследование 151 семьи с признаками наследственной рака груди и / или яичников для мутаций зародышевой линии в генах комплекса Mre11. В этом исследовании сообщалось о трех возможных мутациях, связанных с болезнью: Mre11 913C> T (Arg305Trp), NBS1 448C> T (Leu150Phe) и RAD50 687delT (стоп-кодон при 234). Эти три мутации в генах комплекса Mre11 также могут быть связаны с наследственной восприимчивостью к раку молочной железы и яичников.

Ратайска и его коллеги [83] провели скрининг 109 пациентов BRKA1 / 2 с высоким риском развития рака молочной железы и / или яичников из северо-восточной Польши для мутаций зародышевой линии BARD1 и определили три различных варианта BARD1, предположительно патогенных (c.1690C> T, p. Gln564X, c.1315- 2A> G; c.1977A> G). Это исследование показало, что вредные мутации в BARD1 могут отвечать за определенную долю семейного рака молочной железы и / или яичников.

Примерно 23% карциномы яичников связаны с наследственными состояниями и более 15% наследственных раковых заболеваний яичников происходят из генетического состояния, не связанного с генами BRCA [3]. В частности, было идентифицировано несколько генов, вовлеченных в механизм наследственного опухолевого генеза яичников, но некоторые мутации все еще остаются неизвестными и не могут быть обнаружены с помощью конкретных тестов.

Идентификация мутаций в генах восприимчивости к раку яичников имеет фундаментальную роль как в профилактических условиях, так и после диагностики рака яичников при выборе методов лечения. В здоровых мутационных носителях наличие одной из этих мутаций может служить оправданием более интенсивного эпиднадзора, химиопревентивных подходов [84, 85] и / или профилактических операций [86], которые в противном случае не были бы обоснованы только семейной историей. В этой конкретной ситуации кандидаты на генетическое тестирование должны быть идентифицированы в соответствии с их личной и семейной историей рака яичников.

источник

Состав генетического комплекса:

Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 5382InsC
Рак молочной железы 1 (BRCA1). Полиморфизм: 4153DelA
Рак молочной железы 2 (BRCA2). Полиморфизм: 6174DelT
Рак молочной железы 1 BRCA1: 185delAG
Рак молочной железы 1 BRCA1: 3819delGTAAA
Рак молочной железы 1 BRCA1: 3875delGTCT
Рак молочной железы 1 BRCA1: 300 T>G (Cys61Gly)
Рак молочной железы 1 BRCA1: 2080delA

Рак молочной железы – самая распространённая форма рака у женщин. Так, в России, из всех женщин, заболевших раком, каждая пятая (21%) имеет именно эту патологию – рак молочной железы.
Каждый год страшный диагноз слышат более 65 тысяч женщин, из них уходят из жизни более 22 тысяч. Хотя полностью избавиться от болезни на ранних стадиях возможно в 94% случаев. В этот комплекс входит определение мутаций в генах BRCA1 и BRCA2.

Рак молочной железы и наследственность:

Рак молочной железы в семейной истории болезни вот уже многие годы считается фактором риска. Около ста лет назад были описаны случаи семейного рака молочной железы, передающиеся из поколения в поколение. В некоторых семьях болеют только раком груди; в других появляются и другие виды рака.
Около 10-15% случаев заболеваний раком молочной железы – наследственные. Риск заболеть раком груди для женщины, мать или сестра которой болели этой болезнью, в 1,5-3 раза выше по сравнению с женщинами, чьи ближайшие родственники не болели раком молочной железы.
Рак молочной железы во всем мире считается наиболее исследованным онкологическим заболеванием. Каждый год появляется новая информация о природе этого онкологического заболевания и разрабатываются методики лечения.

Еще в начале 90-х годов BRCA1 и BRCA2 были идентифицированы как гены предрасположенности к раку молочной железы и раку яичников.
Наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 приводят к возрастающему в течение жизни риску развития рака груди. Оба этих гена имеют отношение к обеспечению стабильности генома, а точнее, в механизме гомологичной рекомбинации для репарации двухцепочечной ДНК.
Помимо рака молочной железы, мутации в гене BRCA1 проявляются при раке яичников, причем оба типа опухолей развиваются в более раннем возрасте, чем при ненаследственном РМЖ.

BRCA1-ассоциированные опухоли в целом связаны с неблагоприятным прогнозом для пациентки, поскольку чаще всего относятся к трижды негативному РМЖ. Этот подтип назван так из-за отсутствия в клетках опухоли экспрессии сразу трёх генов — HER2, рецепторов эстрогенов и прогестерона, поэтому и лечение, основанное на взаимодействии лекарств с этими рецепторами, невозможно.
Ген BRCA2 также вовлечен в процессы репарации ДНК и поддержание стабильности генома, — отчасти вместе с комплексом BRCA1, отчасти через взаимодействие с другими молекулами.

Мутации, характерные для определенных сообществ и географических групп, описаны также и для жителей нашей страны. Так, в России мутации BRCA1 представлены в основном пятью вариациями, 80% из которых — 5382insC. Мутации генов BRCA1 и BRCA2 приводят к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клеток молочной железы, яичников и других органов.

Риск заболевания раком груди у женщин с мутацией генов BRCA1 и BRCA2:

У женщин – носительниц мутаций в одном из генов BRCA1 и BRCA2, риск заболеть раком молочной железы и раком яичников (реже – другими видами рака) выше, чем у других.
Следует подчеркнуть, что степень риска заболеть раком груди меняется в зависимости от семейного анамнеза. Степень риска повторно заболеть раком груди у женщины – носительницы мутации, уже переболевшей раком груди, составляет 50%. Риск заболеть раком яичников у носительниц мутации в гене BRCA1 составляет 16-63%, а у носительниц мутации в гене BRCA2 – 16-27%.

Показания к назначению исследования:

В рамках программы скрининга и профилактики рака молочной железы с целью выявления вероятности наследственной предрасположенности.
Женщинам, у родственников которых была обнаружена мутация в одном из генов.
Женщинам с раком молочной железы или яичников в семейном анамнезе.
Женщинам, переболевшим раком груди до 50 лет или переболевшим двусторонним раком груди.
Женщинам, переболевшим раком яичников.

источник

Три эксперта в области онкологии о раке, наследственности и генетическом тестировании

Онкологические заболевания ежегодно уносят миллионы жизней. Среди причин смерти рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний, а по сопровождающему его страху — определённо первое. Такая ситуация сложилась из-за представления, что рак сложно диагностировать и практически невозможно предотвратить.

Однако каждый десятый случай заболеваемости раком — это проявление мутаций, заложенных в наших генах с самого рождения. Современная наука позволяет их отловить и значительно уменьшить риск возникновения заболевания.

Эксперты в области онкологии рассказывают, что такое рак, как сильно на нас влияет наследственность, кому показано генетическое тестирование в качестве меры профилактики и как оно может помочь, если рак уже обнаружен.

Рак — это, по сути, генетическое заболевание. Мутации, вызывающие онкологические заболевания, либо наследуются, и тогда они есть во всех клетках организма, либо появляются в какой-то ткани или конкретной клетке. Человек может унаследовать от родителей определённую мутацию в гене, который защищает от рака, или мутацию которая сама по себе может привести к раку.

Ненаследственные мутации возникают в изначально здоровых клетках. Они возникают под воздействием внешних канцерогенных факторов, например, курения или ультрафиолетового излучения.

В основном рак развивается у людей в зрелом возрасте: процесс возникновения и накопления мутаций может занимать не один десяток лет. Этот путь люди проходят гораздо быстрее, если уже при рождении они унаследовали поломку. Поэтому при опухолевых синдромах рак возникает в гораздо более молодом возрасте.

Прошлой весной вышла замечательная статья в Science — о случайных ошибках, которые возникают в ходе удвоения молекул ДНК и являются основным источником появления онкогенных мутаций. При таких видах рака, как рак простаты, их вклад может достигать 95%.

Чаще всего причиной возникновения рака являются именно ненаследственные мутации: когда никаких генетических поломок человек не унаследовал, но в течение жизни в клетках накапливаются ошибки, которые рано или поздно приводят к возникновению опухоли. Дальнейшее накопление этих поломок уже внутри опухоли может сделать её более злокачественной или привести к возникновению новых свойств.

Несмотря на то, что в большинстве случаев онкологические заболевания возникают из-за случайных мутаций, надо очень серьёзно относиться к наследственному фактору. Если человек знает об имеющихся у него унаследованных мутациях, он сможет предотвратить развитие конкретного заболевания, риск возникновения которого у него очень велик.

Читайте также: 10 1 при анализе на рак

Есть опухоли с ярко выраженным наследственным фактором. Это, например, рак молочной железы и рак яичников. До 10% случаев заболеваемости этими видами рака связаны с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. Самый распространенный среди нашего мужского населения вид рака — рак лёгкого — в основной массе вызывается внешними факторами, а конкретнее — курением.

Но если предположить, что внешние причины исчезли, то роль наследственности стала бы примерно такой же, как и у рака молочной железы. То есть, в относительном соотношении для рака лёгкого наследственные мутации видны довольно слабо, но в абсолютных числах это всё же вполне существенно.

Кроме того, наследственный компонент довольно значительно проявляет себя в раке желудка и поджелудочной железы, колоректальном раке, опухолях головного мозга.

Большая часть онкологических заболеваний возникает за счёт сочетания случайных событий на клеточном уровне и внешних факторов. Однако в 5-10% случаев предопределяющую роль в возникновении рака играет наследственность.

Представим себе, что одна из онкогенных мутаций появилась в половой клетке, которой повезло стать человеком. Каждая из примерно 40 триллионов клеток этого человека (а также его потомков) будет содержать мутацию. Следовательно, каждой клетке нужно будет накопить меньше мутаций, чтобы стать раковой, а риск заболеть определённым видом рака у носителя мутации будет существенно выше.

Повышенный риск развития рака передаётся из поколения в поколение вместе с мутацией и называется наследственным опухолевым синдромом. Опухолевые синдромы встречаются достаточно часто — у 2-4% людей, и вызывают 5-10% случаев рака.

Анджелина Джоли сделала профилактические операции, поскольку три её близких родственницы умерли от рака молочных желез и яичников (источник: fs.kinomania.ru)

Благодаря Анджелине Джоли самым известным опухолевым синдромом стал наследственный рак молочной железы и яичников, который вызывается мутациями в генах BRCA1 и BRCA2. У женщин с этим синдромом риск заболеть раком молочной железы составляет 45-87%, в то время как средняя вероятность этого заболевания гораздо ниже — 5,6%. Увеличивается вероятность развития рака и в других органах: яичниках (с 1 до 35%), поджелудочной, а у мужчин еще и предстательной железе.

Наследственные формы есть практически у любого онкологического заболевания. Известны опухолевые синдромы, которые вызывают рак желудка, кишечника, мозга, кожи, щитовидной железы, матки и другие, менее распространённые типы опухолей.

Знать о том, что у вас или и у ваших родственников есть наследственный опухолевый синдром, может быть очень полезно для того, чтобы снизить риск развития рака, диагностировать его на ранней стадии, и эффективнее лечить заболевание.

Носительство синдрома можно определить с помощью генетического теста, а на то, что вам стоит сдать тест, укажут следующие особенности семейной истории.

Несколько случаев одного вида рака в семье;
Заболевания в раннем для данного показания возрасте (для большинства показаний – раньше 50 лет);
Единичный случай определенного вида рака (например, рак яичников);
Рак в каждом из парных органов;
Больше одного типа рака у родственника.

Если для вашей семьи характерно что-либо из вышеперечисленного, вам следует проконсультироваться у врача-генетика, который определит, есть ли медицинские показания для того, чтобы сдавать генетический тест. Носителям наследственных опухолевых синдромов следует проходить тщательный скрининг на онкологические заболевания для того, чтобы обнаружить рак на ранней стадии. А в некоторых случаях риск развития рака можно существенно снизить с помощью превентивных операций и лекарственной профилактики.

Несмотря на то, что наследственные опухолевые синдромы встречаются очень часто, западные национальные системы здравоохранения пока не ввели генетическое тестирование на носительство мутаций в широкую практику. Тесты рекомендуется сдавать лишь при наличии определённой семейной истории, указывающей на определённый синдром, и только в том случае, если известно, что тестирование может принести человеку пользу.

К сожалению, такой консервативный подход пропускает множество носителей синдромов: слишком мало людей и врачей подозревает о существовании наследственных форм рака; высокий риск заболевания далеко не всегда проявляется в семейной истории; многие пациенты не знают о заболеваниях своих родственников, даже когда есть, кого спросить.

Всё это — проявление современной медицинской этики, которая гласит, что знать человеку стоит только то, что принесет ему больше пользы, чем вреда.

Причём право судить о том, что такое польза, что такое вред, и как они соотносятся друг с другом, врачи оставляют исключительно себе. Медицинское знание — такое же вмешательство в мирскую жизнь, как таблетки и операции, и поэтому меру знания должны определять профессионалы в светлых одеждах, а то как бы чего не вышло.

Я, как и мои коллеги, считаю, что право на знание о собственном здоровье принадлежит людям, а не врачебному сообществу. Мы делаем генетический тест на наследственные опухолевые синдромы, чтобы те, кто хочет узнать о своих рисках развития рака, могли реализовать это право, и взять на себя ответственность за собственную жизнь и здоровье.

В процессе развития рака клетки изменяются и теряют свой первоначальный генетический «вид», унаследованный от родителей. Поэтому, чтобы использовать молекулярные особенности рака для лечения, недостаточно исследовать только наследственные мутации. Чтобы узнать слабые места опухоли, нужно провести молекулярное тестирование образцов, полученных в результате биопсии или операции.

Нестабильность генома позволяет опухоли копить генетические нарушения, которые могут быть выгодными для самой опухоли. К ним относятся мутации в онкогенах — генах, которые регулируют деление клеток. Такие мутации могут многократно повышать активность белков, делать их нечувствительными к тормозящим сигналам или вызывать повышенную выработку ферментов. Это приводит к неконтролируемому делению клеток, а впоследствии и к метастазированию.

Некоторые мутации имеют известные эффекты: мы знаем, как именно они меняют структуру белков. Это даёт возможность разработать лекарственные молекулы, которые будут действовать только на опухолевые клетки, и при этом не будут уничтожать нормальные клетки организма. Такие препараты называют таргетными. Чтобы современная таргетная терапия работала, нужно до назначения лечения знать, какие мутации есть в опухоли.

Эти мутации могут различаться даже в пределах одного типа рака (нозологии) у разных пациентов, и даже в опухоли одного пациента. Поэтому для некоторых лекарств молекулярно-генетическое тестирование рекомендовано в инструкции к препарату.

Определение молекулярных изменений опухоли (молекулярное профилирование) — важное звено в цепочке принятия клинических решений, а его значимость будет только расти со временем.

На сегодняшний день в мире проводится более 30 000 исследований противоопухолевой терапии. По разным данным, до половины из них используют молекулярные биомаркеры для включения больных в исследование или для наблюдения в ходе лечения.

Но что даст пациенту молекулярное профилирование? Где его место в клинической практике сегодня? Хотя для ряда лекарств тестирование является обязательным, это всего лишь «надводная часть айсберга» современных возможностей молекулярного тестирования. Результаты исследований подтверждают влияние различных мутаций на эффективность лекарств, а некоторые из них можно встретить в рекомендациях международных клинических сообществ.

Однако известно ещё не менее 50 дополнительных генов и биомаркеров, анализ которых может быть полезным в выборе лекарственной терапии (Chakravarty et al., JCO PO 2017). Их определение требует использования современных методов генетического анализа, таких как высокопроизводительное секвенирование (NGS). Секвенирование позволяет обнаружить не только распространенные мутации, но «прочитать» полную последовательность клинически значимых генов. Это позволяет выявить все возможные генетические изменения.

На этапе анализа результатов используются специальные биоинформатические методы, которые помогают выявить отклонения от нормального генома даже если важное изменение встречается в небольшом проценте клеток. Интерпретация полученного результата должна опираться на принципы доказательной медицины, так как не всегда ожидаемый биологический эффект подтверждается в клинических исследованиях.

Из-за сложности процесса проведения исследований и интерпретации результатов молекулярное профилирование пока не стало «золотым стандартом» в клинической онкологии.

Однако есть ситуации, в которых этот анализ может существенно повлиять на выбор лечения:

К сожалению, даже на фоне правильно подобранного лечения заболевание может прогрессировать, и не всегда есть выбор альтернативной терапии в рамках стандартов для данного онкологического заболевания. В этом случае молекулярное профилирование может выявить «мишени» для экспериментальной терапии, в том числе в рамках клинических исследований (например TAPUR).

Некоторые виды рака, например, немелкоклеточный рак лёгкого или меланома, известны множеством генетических изменений, многие из которых могут быть мишенями для таргетной терапии. В таком случае молекулярное профилирование может не только расширить выбор возможных вариантов лечения, но и помочь расставить приоритеты при выборе препаратов.

Молекулярное исследование в таких случаях помогает на начальном этапе определить более полный спектр возможных вариантов лечения.

Молекулярное профилирование и персонализация лечения требуют сотрудничества специалистов из нескольких областей: молекулярной биологии, биоинформатики и клинической онкологии.

Поэтому такое исследование, как правило, стоит дороже обычных лабораторных тестов, а его ценность в каждом конкретном случае может определить только специалист.

источник

Одним из самых частых видов семейных опухолей является наследственный рак молочной железы (РМЖ), он составляет 5-10% от всех случаев злокачественного поражения молочных желез. Часто наследственный РМЖ связан с высоким риском развития рака яичника (РЯ). Как правило, в научной и медицинской литературе используют единый термин «синдром РМЖ/РЯ» (breast-ovarian cancer syndrome). Причем, при опухолевых заболеваниях яичника доля наследственного рака даже выше, чем при РМЖ: 10-20% случаев РЯ обусловлены присутствием наследственного генетического дефекта.

С предрасположенностью к возникновению синдрома РМЖ/РЯ связано присутствие у таких пациентов мутаций в генах BRCA1 или BRCA2. Мутации являются наследственными – то есть, буквально в каждой клетке организма такого человека есть повреждение, которое передалось ему по наследству. Вероятность возникновения злокачественного новообразования у пациентов с мутациями BRCA1 или BRCA2 к 70 годам достигает 80%.

Гены BRCA1 и BRCA2 играют ключевую роль в поддержании целостности генома, в частности в процессах репарации (восстановления) ДНК. Мутации, затрагивающие эти гены, как правило приводят к синтезу укороченного, неправильного белка. Такой белок не может правильно выполнять свои функции – «следить» за стабильностью всего генетического материала клетки.

Однако, в каждой клетке присутствует две копии каждого гена — от мамы и от папы, поэтому вторая копия может компенсировать нарушение работы клеточных систем. Но вероятность выхода ее из строя также очень высока. При нарушении процессов восстановления ДНК в клетках начинают накапливаться и другие изменения, которые, в свою очередь, могут привести к злокачественной трансформации и росту опухоли.

На базе лаборатории молекулярной онкологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова применяется проведение поэтапного анализа для пациентов:

сначала исследуется присутствие самых частых мутаций (4 мутации)
при отсутствии таковых и клинической необходимости возможно проведение расширенного анализа (8 мутаций) и/или анализа полной последовательности генов BRCA1 и BRCA2.

На данный момент известно более 2 000 вариантов патогенных мутаций в генах BRCA1 и BRCA2. Кроме того, данные гены являются довольно большими – 24 и 27 экзонов соответственно. Поэтому полный анализ последовательностей генов BRCA1 и BRCA2 является трудоемким, дорогостоящим и длительным по времени процессом.

Однако для некоторых национальностей характерен ограниченный спектр значимых мутаций (т.н. «эффект основателя»). Так в популяции российских пациентов славянского происхождения до 90% обнаруживаемых патогенных вариантов BRCA1 представлены всего тремя мутациями: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Этот факт позволяет значительно ускорить генетическое тестирование пациентов с признаками наследственного РМЖ/РЯ.

Анализ последовательности гена BRCA2, выявление мутации c.9096_9097delAA

Национальная онкологическая сеть – National Comprehensive Cancer Network (NCCN) рекомендует направлять на генетическое исследование следующих пациентов:

Пациенты до 45 лет с диагнозом рак молочной железы
Пациенты в возрасте до 50 лет с РМЖ, если в семье есть хотя бы один близкий кровный родственник с таким диагнозом
Также в том случае, если у пациента до 50 лет с РМЖ семейная онкологическая история неизвестна
Если в возрасте до 50 лет диагностировано множественное поражение молочных желез
Пациенты с РМЖ в возрасте до 60 лет — если по результатам гистологического исследования опухоль является трижды-негативной (отсутствует экспрессия маркеров ER, PR, HER2).
При наличии диагноза рак молочной железы в любом возрасте — если присутствует хотя бы один из следующих признаков:
- не менее 1 близкой родственницы с РМЖ в возрасте менее 50 лет;
- не менее 2 близких родственниц с РМЖ в любом возрасте;
- не менее 1 близкой родственницы с РЯ;
- наличие не менее 2 близких родственников с раком поджелудочной железы и/или раком предстательной железы;
- наличие родственника-мужчины с раком грудной железы;
- принадлежность к популяции с высокой частотой наследственных мутаций (например, евреи Ашкенази);
Все пациенты с диагностированным раком яичников.
Если диагностирован рак молочной железы у мужчины.
Если диагностирован рак простаты (с индексом по шкале Глисона >7) при наличии не менее одного родственника с РЯ или РМЖ в возрасте менее 50 лет или при наличии не менее двух родственников с РМЖ, раком поджелудочной железы или раком простаты.
Если диагностирован рак поджелудочной железы при наличии не менее одного родственника с РЯ или РМЖ в возрасте менее 50 лет или при наличии не менее двух родственников с РМЖ, раком поджелудочной железы или раком простаты.
Если рак поджелудочной железы диагностирован у уиндивидуума, принадлежащего к этносу евреев Ашкенази.
Если у родственника обнаружена мутация BRCA1 или BRCA2

Выполнение молекулярно-генетического анализа должно сопровождаться генетическим консультированием, в ходе которого обсуждаются содержание, смысл и последствия тестирования; значение позитивного, негативного и неинформативного результатов; технические ограничения предлагаемого теста; необходимость информировать родственников в случае обнаружения наследственной мутации; особенности скрининга и профилактики опухолей у носителей мутаций и др.

Материалом для анализа является кровь. Для генетических исследований используют пробирки с ЭДТА (фиолетовая крышка). Сдать кровь можно в лаборатории НМИЦ или привезти из любой другой лаборатории. Кровь хранится при комнатной температуре до 7 дней.

Особая подготовка к исследованию не нужна, на результаты исследования не влияют приемы пищи, прием лекарств, введение контрастных веществ и пр.

Пересдавать анализ через некоторое время или после лечения не потребуется. Наследственная мутация не может исчезнуть или появиться в течение жизни или после полученного лечения.

Для носителей патогенных мутаций разработан комплекс мероприятий по ранней диагностике, профилактике и терапии новообразований молочной железы и рака яичников. Если среди здоровых женщин своевременно выявить тех, у кого имеется генный дефект, есть возможность диагностировать развитие заболевания на ранних стадиях.

Исследователями были выявлены особенности лекарственной чувствительности BRCA-ассоциированных опухолей. Они хорошо реагируют на некоторые цитостатические препараты, и лечение может быть весьма успешным.

Для здоровых носителей BRCA-мутаций рекомендовано:

Ежемесячное самообследование с 18 лет
Клиническое обследование молочных желез (маммография или магнитно-резонансная томография) с 25 лет.
Мужчинам-носителям мутации в генах BRCA1/2 рекомендовано проведение ежегодного клинического обследования грудных желез начиная с 35-летнего возраста. С 40 лет целесообразно выполнение скринингового обследования предстательной железы.
Проведение дерматологического и офтальмологического осмотров c целью ранней диагностики меланомы.

Часто у носителей мутаций BRCA1/BRCA2 возникает вопрос – всем ли детям она передалась и какие генетические причины появления наследственной формы РМЖ? Шансы передать повреждённый ген потомству составляют 50%.

Заболевание одинаково наследуется, как мальчиками, так и девочками. Ген, связанный с развитием рака молочной железы и рака яичников, расположен не на половых хромосомах, поэтому вероятность носительства мутации не зависит от пола ребенка.

Если мутация в нескольких поколениях передавалась через мужчин, очень сложно проводить анализ родословных, так как мужчины довольно редко болеют РМЖ даже при наличии генного дефекта.

Например: носителями были дедушка и отец пациентки, и у них заболевание не проявилось. На вопрос, были ли случаи онкологических заболеваний в семье, такая пациентка ответит отрицательно. При отсутствии других клинических признаков наследственных опухолей (ранний возраст/множественность опухолей), наследственная составляющая заболевания может быть не учтена.

При обнаружении мутации BRCA1 или BRCA2 всем кровным родственникам рекомендуется также пройти тестирование.

Для многих этнических групп характерен свой набор частых мутаций. Национальные корни обследуемого необходимо учитывать при выборе глубины исследования.

Учеными было доказано, что для некоторых национальностей характерен ограниченный спектр значимых мутаций (т.н. «эффект основателя»). Так в популяции российских пациентов славянского происхождения до 90% обнаруживаемых патогенных вариантов BRCA1 представлены всего тремя мутациями: 5382insC, 4153delA, 185delAG. Этот факт позволяет значительно ускорить генетическое тестирование пациентов с признаками наследственного РМЖ/РЯ.

И, в заключение, наглядная инфографика «Синдром наследственного рака молочной железы и яичников». Автор — Кулигина Екатерина Шотовна, к.б.н., старший научный сотрудник Научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России.

Авторская публикация:
АЛЕКСАХИНА СВЕТЛАНА НИКОЛАЕВНА,
лаборант-исследователь научной лаборатории молекулярной онкологии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России

источник

Высокая заболеваемость раком заставляет онкологов ежедневно трудиться над вопросами ранней диагностики и эффективного лечения. Генетический анализ на рак – это один из современных способов профилактики онкозаболеваний. Однако, так ли достоверно это исследование и всем ли оно должно назначаться? – вопрос, который беспокоит и ученых, и врачей, и пациентов.

Сегодня генетический анализ на рак позволяет выявить риск развития онкопатологий:

молочной железы;
яичников;
шейки матки;
простаты;
легких;
кишечника и толстой кишки в частности.

Также, существует генетическая диагностика на некоторые врожденные синдромы, существование которых повышает вероятность развития рака нескольких органов. Например, синдром Ли-Фраумени говорит о риске рака мозга, надпочечников, поджелудочной железы и крови, а синдром Пейтца-Егерса говорит о вероятности онкопатологий пищеварительной системы (пищевод, желудок, кишечник, печень, поджелудочная железа).

На сегодня ученые обнаружили ряд генов, изменения в которых в большинстве случаев приводят к развитию онкологии. Ежедневно в нашем организме развиваются десятки злокачественных клеток, но иммунная система, благодаря особым генам, способна с ними справиться. А при поломках в тех или иных структурах ДНК, эти гены работают неправильно, что дает шанс развитию онкологии.

Так, гены BRCA1 и BRCA2 защищают женщин от развития рака яичников и молочных желез, а мужчин – от рака предстательной железы. Поломки в этих генах напротив показывают, что имеется риск развития карциномы данной локализации. Анализ на генетическую предрасположенность к раку как раз дает информацию об изменениях в этих и других генах.

Поломки в этих генах передаются по наследству. Всем известен случай Анджелины Джоли. В ее семье был случай рака молочной железы, поэтому актриса решила пройти генетическую диагностику, которая и выявила мутации в генах BRCA1 и BRCA2. Правда, единственное, чем смогли помочь врачи в этом случае – провести операцию по удалению груди и яичников, чтобы не было точки приложения для мутировавших генов.

Противопоказаний к сдаче данного анализа не существует. Однако, не стоит его делать в качестве рутинного обследования и приравнивать к анализу крови. Ведь не известно, как результат диагностики повлияет на психологическое состояние пациента. Поэтому назначаться анализ должен только при наличии строгих к тому показаний, а именно зарегистрированных случаев рака у кровных родственников или при имеющемся у пациента предраковом состоянии (например, доброкачественное образование молочной железы).

Генетический анализ достаточно прост для пациента, так как проводится путем одного забора крови. После кровь подвергается молекулярно-генетическому исследованию, что позволяет определить мутации в генах.

В лаборатории имеется несколько реактивов, специфичных для той или иной структуры. За один забор крови может проводиться обследование на поломки в нескольких генах.

Специальной подготовки исследование не требует, однако следовать общепринятым правилам при сдаче крови не помешает. К таким требованиям относится:

Исключение алкоголя за неделю до диагностики.
Не курить в течение 3-5 дней перед сдачей крови.
За 10 часов до обследования не есть.
В течение 3-5 дней до сдачи крови придерживаться диеты с исключением жирных, острых и копченых продуктов.

Наиболее изученным является обнаружение поломок в генах BRCA1 и BRCA2. Однако, с течением времени врачи стали замечать, что годы генетического исследования значительно не повлияли на смертность женщин от рака молочной железы и яичников. Поэтому в качестве скринингового метода диагностики (проводимого каждому человеку) метод не годиться. А как обследование групп риска генетическая диагностика имеет место.

Основной акцент анализа на генетическую предрасположенность к раку состоит в том, что при поломке в определенном гене человек имеет риск развития рака или же риск передачи этого гена своим детям.

Доверять или нет полученным результатам – личное дело каждого пациента. Возможно, не следует при отрицательном результате проводить превентивное лечение (удаление органа). Однако, если поломки в генах обнаружены, то пристально следить за своим здоровьем и регулярно проводить профилактическую диагностику определенно стоит.

Чувствительность и специфичность – это понятия, которые показывают достоверность теста. Чувствительность говорит о том, сколько процентов пациентов с дефектным геном будет выявлено данным тестом. А показатель специфичности говорит о том, что с помощью данного теста будет обнаружена именно та поломка гена, которая кодирует предрасположенность к онкологии, а не к другим заболеваниям.

Определить процентные показатели для генетической диагностики рака достаточно сложно, так как исследовать нужно много случаев положительных и отрицательных результатов. Возможно, позже ученые смогут дать ответ на данный вопрос, но уже сегодня можно с точностью утверждать, что обследование имеет высокую чувствительность и специфичность, и на его результаты можно полагаться.

Полученный ответ не может на 100% уверить пациента в том, что он заболеет или не заболеет раком. Отрицательный результат генетического тестирования говорит о том, что риск развития рака не превышает средних цифр в популяции. Положительный ответ дает более точную информацию. Так, у женщин с мутациями в генах BRCA1 и BRCA2 риск карциномы груди составляет 60-90%, а карциномой яичников – 40-60%.

Данный анализ не имеет четких показаний к сдаче, будь то определенный возраст или состояние здоровья больного. Если у матери 20-ти летней девушки был обнаружен рак молочной железы, то ей не стоит ждать 10 или 20 лет чтобы обследоваться. Рекомендовано тут же пройти генетическое исследование на рак, чтобы подтвердить или исключить мутацию генов, кодирующих развитие онкопатологий.

Касательно опухолей предстательной железы, каждому мужчине после 50 лет с аденомой простаты или хроническим простатитом полезно будет провести генетическую диагностику, чтобы так же оценить риск. А вот выполнять диагностику лицам, в семье которых не было случаев злокачественной болезни, скорее всего неуместно.

Вы не уверены в правильности поставленного диагноза и назначенного Вам лечения? Ваши сомнения поможет развеять видеоконсультация специалиста мирового уровня. Это реальная возможность воспользоваться квалифицированной помощью лучших из лучших и при этом ни за что не переплачивать.

Показанием к проведению генетического анализа на рак являются случаи выявления злокачественных новообразований у кровных родственников. А назначаться обследование должно врачом-генетиком, который после и оценит результат. Возраст пациента для сдачи теста не имеет никакого значения, так как поломка в генах заложена с рождения, поэтому если в 20 лет гены BRCA1 и BRCA2 в норме, то выполнять то же исследование через 10 и более лет смысла нет.

При правильном проведении диагностики каких-либо экзогенных факторов, которые могут повлиять на результат нет. Однако, у небольшого количества пациентов в ходе обследования могут обнаруживаться генетические поломки, интерпретация которых невозможна по причине недостаточной изученности. И в сочетании неизвестных изменений с мутациями в раковых генах, могут повлиять на результат тестирования (т.е. снижается специфичность метода).

Генетический анализ на рак – это не исследование с четкими нормами, не стоит надеяться, что пациент получит на руки результат, где будет четко написано “низкий”, “средний” или “высокий” риск развития рака. Результаты обследования могут оцениваться только врачом-генетиком. На окончательный вывод влияет история семьи пациента:

Развитие злокачественных патологий у родственников до 50 лет.
Возникновение опухолей одной и той же локализации в нескольких поколениях.
Повторные случаи рака у одного и того же человека.

Сегодня подобная диагностика не оплачивается страховыми компаниями и фондами, поэтому все расходы пациент вынужден брать на себя.

В Украине исследование одной мутации стоит около 250 грн. Однако, для достоверности данных должно быть исследовано несколько мутаций. Например, для рака молочной железы и яичников исследуется 7 мутаций (1750 грн.), для рака легких – 4 мутации (1000 грн.).

В России генетический анализ на рак молочной железы и яичников стоит порядка 4500 руб.

источник

Альтернативные названия: ген рака молочной железы, выявление мутации 5382insC.

Рак молочной железы по-прежнему остается самой частой формой злокачественных новообразований у женщин, частота встречаемости составляет 1 случай на каждые 9-13 женщин в возрасте 13-90 лет. Следует знать, что РМЖ встречается и у мужчин – примерно 1% всех пациентов с этой патологией составляют мужчины.

Исследование онкомаркеров, таких как СА-15-3, РЭА, HER2, СА27-29, позволяет выявить заболевание на ранней стадии. Однако существуют методы исследования, с помощью которых можно определить вероятность развития рака молочной железы у конкретного человека и его детей. Подобным методом является генетическое исследование гена рака молочной железы – BRCA1, в ходе которого выявляются мутации этого гена.

Материал для исследования: кровь из вены или соскоб буккального эпителия (с внутренней поверхности щеки).

Задача генетического исследования состоит в выявлении людей с высоким риском развития генетически детерминированного (предопределенного) рака. Это дает возможность предпринять усилия для снижения риска. Нормальные гены BRCA обеспечивают синтез белков, ответственных за защиту ДНК от спонтанных мутаций, способствующих перерождению клеток в раковые.

Пациентам с дефектными генами BRCA следует предохраняться от воздействия мутагенных факторов – ионизирующего излучения, химических агентов и др. Это позволит значительно снизить риск заболевания.

Генетическое исследование позволяет выявлять семейные случаи рака. Связанные с мутациями генов BRCA формы рака яичников и молочной железы обладают высокой степенью злокачественности – склонны к быстрому росту и раннему метастазированию.

Обычно, при исследовании гена BRCA1 он проверяется на наличие сразу 7 мутаций, каждая из которых имеет свое название: 185delAG, 4153delA, 3819delGTAAA, 2080delA, 3875delGTCT, 5382insC. Принципиальных отличий в этих мутациях нет – все они приводят к нарушению кодируемого этим геном белка, что ведет к нарушению его работы и повышению вероятности злокачественного перерождения клеток.

Результат анализа выдается в виде таблицы, где перечислены все варианты мутации, и для каждой из них указано буквенное обозначение вида:

N/N – мутация отсутствует;
N/Del или N/INS – гетерозиготная мутация;
Del/Del (Ins/Ins) – гомозиготная мутация.

Наличие мутации гена BRCA говорит о значительном повышении риска развития у человека рака молочной железы, а также некоторых других видов рака – рака яичников, опухолей мозга, злокачественных опухолей простаты и поджелудочной железы.

Мутация встречается только у 1% людей, но ее наличие повышает риск возникновения РМЖ – при наличии гомозиготной мутации риск рака составляет 80%, то есть из 100 пациентов с положительным результатом в течение жизни у 80 разовьется рак. С возрастом риск онкологии увеличивается.

Выявление мутантных генов у родителей говорит о возможной передаче их потомству, поэтому детям, рожденным у родителей с положительным результатом анализа, также рекомендуется пройти генетическое обследование.

Отсутствие мутаций в гене BRCA1 не гарантирует того, что у человека никогда не возникнет РМЖ или яичников, так как существуют и другие причины развития онкологии. В дополнение к этому анализу рекомендуется исследовать состояние гена BRCA2, расположенного совершенно в другой хромосоме.

Положительный результат на мутации, в свою очередь, не свидетельствует о 100% вероятности развития рака. Однако наличие мутаций должно явиться причиной повышенной онконастороженности пациента – рекомендуется увеличить частоту профилактических консультаций у врачей, более внимательно следить за состоянием молочных желез, нужно регулярно сдавать анализы на биохимические маркеры рака.

При самых незначительных симптомах, свидетельствующих о возможном развитии рака, пациентам с выявленными мутациями гена BRCA1 следует срочно пройти углубленное обследование на онкологию, включающее исследование биохимических онкомаркеров, маммографию, УЗИ молочных желез и УЗИ малого таза, мужчинам – УЗИ простаты.

Литвинов С.С., Гарькавцева Р.Ф., Амосенко Ф.А. и др. Генетические маркеры оценки риска развития РМЖ. // Тезисы ХII Российского онкологического конгресса. Москва. 18-20 ноября 2008 г. С.159.
J. Balmaña et al.,Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению у больных раком молочной железы с наличием BRCAмутации, 2010.

источник