Нормы для анализа на полиморфизм генов

Полиморфизм генов системы гемостаза и метаболизма фолатов, полное обследование, 12 показателей. Генетические полиморфизмы, ассоциированные с риском развития тромбофилии и нарушениями фолатного обмена.

стоимость указана без учета стоимости забора биологического материала

Обычные*: 11 к.д.

Экспресс: не выполняется

Дата сдачи анализа:
Дата готовности:

В прошлом были осложнения беременности, невынашивание беременности, остановки развития плода, гестозы, неудачные попытки ЭКО.
У ваших родственников были заболевания сердечно-сосудистой системы.
Вы планируете контрацепцию (важно провести всестороннее обследование — гормоны, гемостаз, биохимические показатели).
Ваш образ жизни связан с риском получения травм или, напротив, Вы ведете сидячий образ жизни
Вы готовитесь к плановому оперативному лечению (особенно «большие» операции).
Вы хотите знать о рисках развития той или иной патологии. Это знание реально поможет спланировать свою жизнь так, чтобы предотвратить заболевания, снижающие качество жизни.

Ген F2 – протромбин (фактор II свертывания крови), кодирует предшественник тромбина.

Функция продукта гена: протромбин – предшественник тромбина, белка, стимулирующего образование тромба. Мутация F2: 20210 G>A наследуется по аутосомно-доминантному типу. Гетерозиготными носителями гена являются 2 — 3% представителей европейской расы. Гомозиготный вариант мутации является очень редким. При наличии мутации в гене протромбина повышена его экспрессия, вследствие чего обнаруживаются повышенные количества химически нормального протромбина. В сравнении с нормой уровень протромбина может быть превышен в 1,5 — 2 раза. При возникновении тромбозов мутация G20210A часто встречается в сочетании с мутацией Лейдена.

Проявление генотипа с аллелями «риска» (G/A, A/A): мутация является фактором риска невынашивания беременности, фетоплацентарной недостаточности, внутриутробной гибели плода в I триместре, гестоза, задержки развития плода, отслойки плаценты. Венозные тромбозы, повышение риска послеоперационной смерти. Ишемический инсульт, увеличение риска развития тромбоэмболии в 3 раза.

Возможные генотипы и клинические проявления: G/G: без особенностей. G/A: повышенная экспрессия гена. Уровень протромбина в плазме увеличен на 30 %, что приводит к увеличению образования тромбина и обусловливает высокий риск тромбоза. Ранние репродуктивные потери. A/A: повышенная экспрессия гена. Уровень протромбина в плазме увеличен на 70 %, что приводит к увеличению образования тромбина и обусловливает крайне высокий риск тромбоза. Ранние репродуктивные потери.

Ген F5 – проакцелерин (фактор V свертывания крови), кодирует белковый кофактор при образовании тромбина и з протромбина.

Функция продукта гена: коагуляционный фактор свёртываемости крови. Фактор V вместе с другими факторами формирует комплекс протромбиназу, который превращает протромбин в тромбин. Наличие мутации G1691А (лейденский фактор, мутация Лейдена) делаетфактор V нечувствительным к ингибированию активированным протеином С (резистентность к активированному протеину С), являющимся одним из главных физиологических антикоагулянтов, ограничивающих тромбообразование. Частота встречаемости аллелей «риска» составляет 2 — 3%. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу, то есть повышенная склонность к тромбозам проявляется уже в гетерозиготном состоянии гена (наличии измененного гена только на одной первой хромосоме, на другой первой хромосоме ген фактора V не изменен).

Проявление генотипа с аллелями «риска» (G/A, A/A): тромбоз вен нижних конечностей, ТЭЛА, тромбозы церебральных сосудов и ишемический инсульт, артериальные тромбозы в молодом возрасте. Привычное невынашивание беременности, поздние потери плода ( II -III триместр), отставание развития плода, фетоплацентарная недостаточность. У беременных пациенток, носительниц мутации Лейдена, повышен риск плацентарного тромбообразования. Тромбозы развиваются при наличии дополнительных факторов риска: приема гормональных контрацептивов (риск тромбозов повышается в 6 — 9 раз), наличия мутаций в гене MTHFR и гене протромбина, присутствия антифосфолипидных антител, повышения уровня гомоцистеина.

Возможные генотипы и клинические проявления: G/G: без особенностей. G/A и A/A: резистентность к активированному протеину C, который в норме расщепляет активированный фактор V и тем самым препятствует неуправляемому расширению процесса свертывания крови (APC-резистентность). Для гомозигот риск венозных тромбозов возрастает в 50-100 раз.

Ген MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза).

Функция продукта гена: восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата (катализатор реакции образования 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для превращения гомоцистеина в метионин). Исследуемый полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. Наличие мутации сопровождается повышением уровня гомоцистеина в крови. Частота встречаемости аллелей «риска» C/T и T/T составляет 30 — 40%.

Проявление генотипа с аллелями «риска»: снижение функциональной активности фермента, 3-х кратное повышение риска кардиоваскулярных заболеваний в молодом возрасте, тромбоэмболии. Невынашивание беременности, поздний гестоз, преэклампсия, отслойка плаценты. Антенатальная гибель плода, задержка и дефекты внутриутробного развития плода. Риск развития рака молочной железы, усиление побочных эффектов химиотерапии.

Возможные генотипы и клинические проявления: С/С: без особенностей. С/T: снижение функциональной активности фермента до 65 % от среднего значения. Повышение уровня гомоцистеина плазмы. T/T: отмечается термолабильность фермента и снижение его функциональной активности до 35% от среднего значения. Выраженное повышение уровня гомоцистеина плазмы (в большей степени, чем у гетерозигот). Кроме того, у лиц, гомозиготных по данной мутации, отмечается нарушенное распределение фолатов в эритроцитах, выражающееся в накоплении формильных полиглютаматов тетраглютамата и метилированных дериватов тетрагидрофолата.

Ген PAI1 – серпин (антагонист тканевого активатора плазминогена).

Функция продукта гена: основная функция – ограничение фибринолитической активности в месте расположения гемостатической пробки путем ингибирования тканевого активатора плазминогена. Нарушения системы фибринолиза в большинстве случаев обусловлено полиморфизмами гена PAI-1 (675 5G>4G) и фактора свертывания крови XIII. Частота вариантов 5G/4G и 4G/4G составляет 5 — 8%.

Проявление генотипа с аллелями «риска»: повышение уровня PAI-1 в крови приводит к снижение фибринолитической активности крови, как следствие, — к повышению риска тромбозов. Известно, что ингибирование фибринолиза часто приводит к нарушению процесса имплантации плода и может явиться одной из причин раннего прерывания беременности. Снижение вероятности имплантации эмбриона при ЭКО. Привычное невынашивание беременности, увеличение риска тяжёлого гестоза (в 2 — 4 раза). Гипоксия, задержка развития и внутриутробная смерть плода. Повышение риска коронарных нарушений.

Возможные генотипы и клинические проявления: 5G/5G: без особенностей. 5G/4G: незначительное повышение уровня PAI-1 в крови, снижение фибринолитической активности крови. 4G/4G: в крови людей, имеющих вариант 4G/4G, концентрация PAI-1 значительно выше, чем у людей с вариантами 5G/5G и 5G/4G. Оказалось также, что вариант 4G/4G предрасполагает не только к повышению риска тормбозов, но и к ожирению, повышению уровня холестерина. Повышение риска тромбоза при дефиците протеина S.

Ген FGB – фибриноген (фактор I свертывания крови).

Функция продукта гена: под влиянием фермента тромбина из фибриногена образуется нерастворимый белок фибрин на заключительном этапе свертывания крови. Исследуемый полиморфизм обозначается FGB: -455 G>A. Частота аллелей «риска» G/A и A/A — 5 -10%.

Возможные генотипы и клинические проявления: G/G: без особенностей. G/A и A/A: мутация сопровождается повышенной экспрессией гена, что приводит к повышению уровня фибриногена в крови на 10 — 30 % и увеличивает вероятность образования тромбов, развития кардиоваскулярных заболеваний . Повышенный в 2,6 раза риск инсульта с многоочаговостью поражений. Привычное невынашивание беременности, фетоплацентарная недостаточность, гипоксия плода.

Ген F7 – проконвертин, или конвертин (коагуляционный фактор VII свертывания крови). В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III, что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, то есть коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант G10976A приводит к понижению экспрессии гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда (2-х кратное снижение риска инфаркта миокарда). Частота вариантов гена (аллелей) G/A и A/A в европейской популяции составляет 10 -20%.

Проявление генотипа с аллелями «риска»: у новорожденных гморрагический диатез, кровотечение из пупочной ранки, слизистой оболочки носа.

Возможные генотипы и клинические проявления: G/G: без особенностей. G/A: снижение экспрессии гена фактора VII в крови на 30 %, снижение риска инфаркта миокарда, утяжеление течения гемофилии. A/A: снижение экспрессии гена фактора VII в крови на 5 %, снижение риска инфаркта миокарда, утяжеление течения гемофилии.

Ген F13A1 – фибриназа (фактор XIII свертывания крови).

Функция продукта гена: участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка. Стабилизация фибринового сгустка заключается как в повышении его механической прочности, так и в защите от лизиса. Частота (мутантных) аллелей G/T, T/T — 12- 20%.

Возможные генотипы и клинические проявления: G/G: без особенностей. G/T и T/T: снижение уровня XIII фактора в плазме, нарушение структуры и свойств фибринового сгустка, что может быть причиной отсроченных кровотечений. Повышенный риск на фоне антикоагулянтной терапии. Геморрагический синдром, гемартрозы. Уменьшение риска венозного тромбоза.

Ген ITGA2 – α–интегрин (тромбоцитарный рецептор к коллагену).

Функция продукта гена: обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с поврежденной стенкой сосудов, что является необходимым условием включения последующих звеньев свертывающей системы крови.Частота аллелей С/Т и Т/Т составляет 8 — 15%.

Возможные генотипы и клинические проявления: С/С: без особенностей. C/T и T/T: изменение первичной структуры субъединицы вызывает изменение свойств рецептора, что приводит к увеличению скорости адгезии тромбоцитов. Повышенный риск инфаркта миокарда (в 2,8 раза), ишемического инсульта. Повышенный риск послеоперационных тромбозов, постангиоопластические тромбозы. Развитие тромбоэмболических заболеваний.

Ген ITGB3 – интегрин (GpIIIa) (тромбоцитарный рецептор фибриногена, или тромбоцитарный гликопротеин IIIa).

Функция продукта гена: участвует в агрегации тромбоцитов, в большей степени отвечая за адгезию тромбоцитов к субэндотелиальным структурам. Обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации тромбоцитов и, таким образом, к последующему купированию поврежденной поверхности эпителия. Изменение свойств рецептора вследствие мутации Т1565С приводит к гиперагрегации тромбоцитов.

Возможные генотипы и клинические проявления: T/T: без особенностей. T/C и C/C: повышение сродства к фибриногену, повышенная адгезия клеток, более интенсивная ретракция фибринового сгустка. Посттрансфузионная тромбоцитопения. Тромбоэмболия. Увеличен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный риск потери плода на ранних сроках.

Ген MTR (В12-зависимая метионин-синтаза), кодирует аминокислотную последовательность фермента метионинсинтазы — одного из ключевых ферментов обмена метионина. Фермент катализирует образование метионина из гомоцистеина путём его реметилированияю (обратное превращение гомоцистеина в метионин). Частота аллелей A/G, G/G составляет 20 — 30%.

Возможные генотипы и клинические проявления: A/A: без особенностей. A/G и G/G: отмечается снижение функциональной активности фермента, рост уровня гомоцистеина в крови, гипергомоцистеинемия. Повышение риска развития синдрома Дауна (рождение ребёнка с хромосомным синдромом при нормальном кариотипе родителей). Нарушение развития плода: незаращение нервной трубки, изолированные расщелины губы и нёба. Снижение гомоцистеина в плазме в ответ на повышение фолатов в пище.

Ген MTRR (метионин-синтаза-редуктаза). Фермент, необходимый для поддержания активности метионин-синтазы путем восстановительного метилирования. При наличии мутации снижается функциональная активность фермента. Отмечается рост уровня гомоцистеина в крови. Частота аллелей A/G, G/G достигает 40 — 50%.

Возможные генотипы и клинические проявления: A/A: без особенностей. A/G и G/G: снижение функциональной активности фермента, гомоцистеинемия, особенно в сочетании с полиморфизмом гена MTR: 2756A>G. Дефекты развития нервной трубки. Усиливает патологический эффект, ассоциированный с полиморфизмами генов MTHFR и MTR. Исследование полиморфизма 66A>G имеет прогностическое значение при оценке риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Ген MTHFR (метилентетрагидрофолатредуктаза).

Функция продукта гена: восстанавливает 5,10-метилентетрагидрофолат до 5-метилтетрагидрофолата (катализатор реакции образования 5-метилтетрагидрофолата, необходимого для превращения гомоцистеина в метионин). Исследуемый полиморфизм MTHR обозначается как мутация A1298C. Снижение функциональной активности фермента. Риск развития тромбозов. Невынашивание беременности, поздний гестоз. При генотипе C/C — повышенный риск эмбриональных опухолей.

Возможные генотипы и клинические проявления: A/A: без особенностей. A/C: комбинация гетерозиготности аллелей 677T и 1298C сопровождается не только снижением активности фермента, но и повышением концентрации гомоцистеина в плазме и снижением уровня фолатов. C/C: снижение активности MTHFR примерно до 60 % от нормы. При беременности может вызывать снижение фолатов в плазме.

Для экономии времени оформите заказ на анализ в Интернет-магазине! Оплачивая заказ онлайн, Вы получаете скидку 10% на весь оформленный заказ!

У Вас есть вопросы? Напишите нам или позвоните +7 (495) 514-00-11. По анализам Вы можете задать вопрос на нашем форуме и обратиться на консультацию к специалисту.

источник

Анализ на полиморфизм выявляет изменение структуры генов, отвечающих за нормальную работу гемостаза – свертывающей системы крови. Такие «поломки» в ДНК-клетках человека приводят к бесплодию, осложнениям беременности, ишемическому инсульту, инфаркту и тромбозам.

Медженцентр специализируется на диспансерном наблюдении и лечении пациентов с нарушениями свертывания. В нашей лаборатории патологий гемостаза выполняют около 30 тестов на генетический полиморфизм – фибриногена, протромбина, факторов Хагемана, Лейдена и многих других.

1 000 Р Анализ на полиморфизм в гене фактора II (протромбина)
1 000 Р Анализ на полиморфизм в гене фактора I (фибриногена)
1 000 Р Анализ на полиморфизм в гене фактора XII (фактора Хагемана)
1 000 Р Анализ на полиморфизм в гене MTHFR
1 000 Р Анализ на полиморфизм в гене гликопротеина GpIba
1 000 Р Анализ на мутацию в гене фактора V (FV Leiden)
300 Р Забор крови

* Принимаются пациенты старше 18 лет.

Поскольку смертность от ССЗ (сердечно-сосудистых заболеваний) занимает лидирующее место в мире (31% всех случаев), сдать кровь на полиморфизм генов гемостазиологи рекомендуют каждому человеку.

В особой группе риска находятся пациенты, родственники которых имели сердечно-сосудистые катастрофы, артериальную гипертензию, акушерские осложнения и тромбозы.

Генетическое исследование показано женщинам, планирующим беременность, – чтобы избежать фетоплацентарной недостаточности, отслойки нормально расположенной плаценты, выкидышей и преэклампсии.

акушер-гинеколог, гемостазиолог, профессор, доктор медицинских наук, эксперт международного уровня по проблемам тромбозов и нарушений свертывания крови

акушер-гинеколог, гемостазиолог, доктор медицинских наук

Забор биоматериала в лаборатории МЖЦ проводят в первой половине дня. Для анализа на полиморфизм генов берется венозная кровь.

При интерпретации результатов берут во внимание положение двух аллелей – форм одного и того же гена, расположенного в хромосомах:

G/G – нормальный ген;
G/A – гетерозиготная мутация;
A/A – оба аллеля гена имеют дефекты (гомозиготная мутация).

Ген	Проявления полиморфизма
Фактор V (FV Leiden) Замена аргинина на глутамин в положении 506	Риск ишемического инсульта, венозных и артериальных тромбозов в молодом возрасте. Акушерские осложнения – фетоплацентарная недостаточность, ВЗР, выкидыши во II-м, III-м триместрах.
Янус-киназа (JAK-2) V617F	Миелопролиферативные заболевания — патологии костного мозга (миелолейкоз, тромбоцитемия, миелофиброз). Самопроизвольное прерывание беременности.
Фактор VII (Hageman factor)	Гемофилия D, геморрагический диатез у новорожденных, болезнь Хагемана – врожденное нарушение свертывания крови.
Фактор I (FGB) G (-455) A	Повышает риск инсульта при наличии артериальной гипертензии. Осложнения беременности – фетоплацентарная недостаточность, привычное невынашивание.
Фактор II (Протромбин) 20210 G>A	Венозная тромбоэмболия. Отслойка нормально расположенной плаценты, выкидыши в I-м триместре, гестоз.
Метилен тетра гидрофолат редуктаза (MTHFR) 677 C>T	Акушерские патологии: преэклампсия, ВЗР, поздний гестоз, антенатальная гибель плода, преждевременные роды.

Гомозиготная мутация и наличие сразу нескольких полиморфизмов отягощают диагноз. Пациенткам с мутациями гемостаза необходим индивидуальный подход при ведении беременности и консультация профильного специалиста – гемостазиолога. Это поможет избежать репродуктивных потерь и акушерских осложнений.

Лаборатория патологий гемостаза при МЖЦ работает 6 дней в неделю. Также у нас функционирует круглосуточная телефонная линия – позвоните нам прямо сейчас и забронируйте удобное для вас время посещения клиники!

источник

Генетический полиморфизм являет собой состояние, при котором отмечается явное разнообразие генов, но несмотря на это частота наименее распространённого гена в популяции будет составлять более 1% Поддержание полиморфизма происходит благодаря постоянного пере-комбинирования и мутирования генов. Согласно результатам последних исследований, проведённых учеными-генетиками, генетический полиморфизм имеет весьма широкую распространённость, ведь комбинирование гена может доходить до нескольких миллионов.

Фото: ДНК. Автор: vchal/shutterstock

В реальной современной жизни гены являются не такими постоянными, однажды и на всю жизнь. Гены могут мутировать с различной переодичностью. Что, в свою очередь, может становиться причиной появления каких-либо ранее не имевшихся признаков, которые бывают далеко не всегда полезны.

Все мутации принято подразделять на следующие виды:

генные – приводящие к переменам последовательности нуклеотидов ДНК в каком-либо отдельном гене, что приводит к изменениям также и в РНК и в белке, кодируемом данным геном. Генные мутирования также подразделяются на 2 категории рецессивные и доминантными. Данный вид мутаций может привести к развитию новых признаков, поддерживающих либо подавляющих жизнедеятельность живого существа.

генеративное мутирование отражается на половых клетках и передаются при сексуальном контакте;

соматическое мутирование не отражается на половых клетках, у животных и людей не передаётся от родителей к детям, а у растений может наследоваться в случае вегетативного размножении;

геномное мутирование отражается на изменении численности хромосом в клеточном кариотипе;

хромосомное мутирование напрямую затрагивает процесс перестройки структурности хромосом, изменения положений их участков, происходящих из-за разрывов либо выпадением отдельных участков.

К мутированию генов, а, значит, и к повышению распространённости недугов имеющих наследственную природу могут привести следующие составляющие современной жизни:

Техногенные катастрофические происшествия;

Загрязнение экологической среды (применение пестицидов, добыча и использование горючего, применение средств бытовой химии);

Использование лекарственных средств и пищевых добавок, воздействующих на ДНК и РНК;

Приём в пищу генетически преобразованных продуктов питания;

Длительное, постоянное, либо особенно сильное кратковременное радиационное излучение.

Мутирование генов – процесс весьма непредсказуемый. Это связано с тем,что заранее предугадать, какой ген, каким образом и в какую сторону мутирует – предугадать практически невозможно. Мутирование генов протекает сам по себе, изменяя наследственные факторы и, на примере такого генетически обусловленного заболевания как тромбофилия, вполне очевидно, что далеко не всегда эти преобразования идут на пользу.

Фото: хромосомы. Автор: Rost9/shutterstock

Среди учёных-генетиков принято различать преходящий и сбалансированный генный полиморфизм. Преходящий полиморфизм отмечается в популяции в том случае, если имеет место замена аллеля, бывшего ранее обыкновенным, иными аллелями, наделяющими своих носителей более высоким уровнем приспособленности. В процессе протекания преходящего полиморфизма отмечается направленное сдвигание (исчисляется в %) различных генотипных форм. Данный вид генного полиморфизма — являет собою основной путь эволюционного процесса. В качестве примера преходящего полиморфизма можно привести процесс индустриального механизма. Таким образом, в результате ухудшения экологического состояния в ряде крупнейших мегаполисов мира более чем у 80-ти разновидностей бабочек, появились более темные расцветки. Это произошло по причине постоянного загрязнения стволов деревьев и последующего уничтожения более светлых особей бабочек насекомоядными птицами. Позже выяснилось, что более темная расцветка тела у бабочек появилась по причине генного мутирования, вызванного загрязнением окружающей среды.

Сбалансированный генный полиморфизм объясняется отсутствием сдвига численного соотношения различных форм и генотипов среди популяций, проживающих в не изменяющихся условиях окружающей среды. Однако процентное соотношение форм либо остается неизменным, либо может варьироваться вокруг какой-либо не изменяющейся величины. В отличие от преходящего генного полиморфизма, сбалансированные полиморфические явления — это неотъемлемая часть непрекращающегося эволюционного процесса.

Фото: современный человек. Автор: chombosan/shutterstock

Современные медицинские исследования доказали, что процесс внутриутробного развития ребёнка может значительно увеличивать вероятность тромбогенных сдвигов. Особенно это ожидаемо в том случае, если женщина имеет предрасположенность либо страдает сама генетическим заболеванием. Чтобы беременность и процесс рождения долгожданного малыша проходили без серьёзных осложнений, врачи рекомендуют поднять свою родословную на предмет того, страдали ли близкие или более дальние родственники будущей мамы наследственно обусловленными заболеваниями.

На сегодняшний день стало известно, что гены такого передающегося по наследству заболевания как тромбофилия, способствуют развитию тромбофлебита и тромбоза во время вынашивания ребёнка, родовой деятельности и послеродового периода.

Кроме того полиморфические изменения генов фактора протромбина FII могут стать причиной неизлечимого бесплодия, развитию наследственно обусловленных пороков развития и даже внутриутробной гибели младенца ещё до рождения либо вскоре после рождения. Кроме того, данное генное преобразование в разы увеличивает риск развития таких недугов, как: тромбофлебит, тромбоэмболия, атеросклероз, тромбоз, инфаркт миокарда и ишемическое поражение сосудов сердца.

Генный полиморфизм фактора Лейдена FV также может значительно усложнить процесс беременности, так как он способен провоцировать привычный выкидыш и способствовать развитию генетических нарушений у ещё нерождённого ребёнка. Кроме того, он может вызвать наступление инфаркта либо инсульта в юном возрасте либо способствовать развитию тромбоэмболии;

Мутирование генов PAI-1 уменьшает активность противостоящей свертыванию системы, по этой причине его принято считать одним из важнейших факторов нормального протекания процесса свёртывания крови.

Развитие таких недугов как тромбоз либо тромбоэмболия – весьма опасны при беременности. Без профессионального медицинского вмешательства они нередко приводят к смертности во время родов как матери, так и ребёнка. Кроме того, роды при наличии этих недугов в большинстве случаев бывают преждевременными.

Фото: Сдача анализов. Автор: Alexander Raths/shutterstock

Иметь некоторые сведения о предрасположенности к тем или иным генетическим заболеваниям рекомендуется каждому человеку даже если он не планирует беременность. Подобные знания могут оказать бесценную помощь в профилактике и лечении ускоренного тромбобразования, инфарктов, инсультов, ТЭЛА и других недугов. Однако на сегодняшний день значение информации о своём генетическом фонде играет огромную роль в лечении кардиологических недугов и в акушерском деле.

Таким образом, где назначение анализа на выявление тромбофилии и гемофилии играет особую роль в следующих случаях:

При планировании беременности;

При наличии патологических осложнений во время беременности;

Лечении заболеваний сосудов, сердца, артерий и вен;

Выяснении причин выкидышей;

При подготовке к плановым операциям;

В лечении онкологических новообразований;

При лечении гормональных нарушений;

Лицам, страдающим ожирением;

При лечении эндокринологических болезней;

При необходимости принимать контрацептивные составы;

Лицам, занимающимся особенно тяжёлым физическим трудом и пр.

Своевременное развитие медицины позволяет заблаговременно выявить генетические аномалии, определить их полиморфизм и возможную предрасположенность к развитию генетических заболеваний путем проведения сложнейшего анализа крови. Хотя при проведении данного анализа в платных медицинских центрах подобное обследование может требовать некоторых затрат, проведение такого анализа может весьма облегчить лечение либо предупредить развитие множества генетических нарушений.

источник

Чтобы обнаружить генетическую предрасположенность (ГП) к тромбообразованию пациентам, назначаются анализы на тромбофилию. Практическое значение лабораторных методов очень важно — они позволяют выяснить причины нарушения свертываемости крови, спрогнозировать развитие тромботических осложнений и тем самым уменьшить частоту наиболее распространенных заболеваний, таких как тромбоз, тромбофлебит, легочная эмболия и др. Особенно важно своевременное выявление тромбофилии при беременности. Зная диагноз пациентки, врач сможет обеспечить ей грамотное медицинское сопровождение до самых родов.

Основной причиной заболевания является недостаточность регуляторных механизмов, ограничивающих образование сгустков крови.

Кровяные сгустки формируются при свертывании крови для восстановления поврежденных сосудов в результате биохимических реакций между специальными клетками (тромбоцитами) и белками (факторами свертываемости), которые ответственны за регуляцию процессов гемореологии и гемостаза. При расстройстве этих процессов тромбы начинают образовываться без видимой причины и блокировать приток крови к окружающим тканям. Такая тенденция к повышенному образованию сгустков крови называется гематогенная тромбофилия.

Если у пациента выявлена тромбофилия, то клинические проявления будут зависеть от места нахождения сгустков, степени нарушения кровообращения, сопутствующей патологии, возраста и пола пациента. Основной симптом — это частое образование тромбов, болезненность в месте их локализации, нарастающая отечность. Развитие заболевания могут спровоцировать генетические и экологические факторы, поэтому тромбофильные аномалии подразделяются на наследственные и приобретенные.

Основные признаки — возникновение множественных тромбозов у относительно молодых людей без видимых причин. Наследственная тромбофилия обусловлена генетическими дефектами, которые присутствуют с самого рождения. Наибольшая предрасположенность к врожденной форме появляется, когда оба родителя — носители дефектных генов. Чаще всего встречаются следующие аномалии:

дефицит антитромбина III и белка C и S, которые отвечают за повышенное образование сгустков;
фактор V Лейден, препятствующий свободному кровотоку.

Вернуться к оглавлению

Встречается в старшем возрасте и возникает в результате аутоиммунных расстройств, гормональных дисбалансов и заболеваний, которые приводят к уменьшению кровотока через вены и артерии. Аномальная свертываемость может появиться после серьезных операций, катетеризации сосудов, длительной иммобилизации, при беременности и употреблении гормональных оральных контрацептивов.

Обследование и анализ на генетическую тромбофилию необходимо сделать при таких обстоятельствах, как:

Если беременность протекает с осложнениями, то женщине нужно дополнительное обследование.

повторный тромбоз;
единичный или множественный тромбоз в сравнительно молодом возрасте;
планирование беременности;
возникшие осложнения при вынашивании ребенка;
онкологические и системные недуги;
последствия сложных операций, тяжелых ранений, инфекций.

Вернуться к оглавлению

Для исследования берется венозная кровь, которая содержит генетические маркеры тромбофилии, информацию о составе, вязкости, свертываемости. Для этого пациенту проводится коагулограмма — базовый анализ крови на тромбофилию, позволяющий диагностировать проблемы с гемостазом и гемореологией. Он включает определение таких параметров, как:

время свертывания крови;
АЧТВ;
протромбиновый индекс;
тромбированное время;
концентрация фибриногена;
фибринолитическая активность;
активированное время рекальцификации;
период лизиса (растворения) эуглобулинового сгустка;
активность антитромбинов;
факторы свертывания;
Д-димер и др.

Чтобы выявить генную мутацию, необходимо дополнительно обследоваться.

Отдельное обследование назначают при подозрении на генетическую мутацию, чтобы выявить полиморфизм генов и подтвердить врожденную предрасположенность к заболеванию. Для этого необходимо выполнение специфических анализов. Определение формы генетических особенностей дает возможность выбрать тактику лечения для пациентов, у которых обнаружилась генная мутация. Анализ на наследственную тромбофилию включает обнаружение наиболее часто наследуемых полиморфизмов:

гены свертывания крови — F2, фактор V-Лейден, F7, F13 и др;
мутация антитромбина 3;
дефицит протеинов С и S;
ген MTHFR;
ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G и др.

Анализы можно сдать в лабораториях, где имеются все условия для изучения материала. В крупных медицинских центрах патология диагностируется с помощью специальной тест-системы «Кардиогенетика тромбофилии». При планировании беременности проводят скрининг-тесты. Основное требование к подготовке — воздержание от пищи в течение 8 часов перед анализом. Иногда необходима дифференциальная диагностика, чтобы отличить заболевание от гемофилии.

Полиморфизм генов не является непременным критерием развития заболевания, но обуславливает больший риск его развития, особенно при воздействии различных внешних факторов.

Генотип полиморфизма у пациента может быть представлен такими вариантами:

GG — норма;
А/А — гомозигота;
G/А — гетерозигота.

Результаты анализа на тромбофилию указывают на присутствие или отсутствие мутации. Исследование крови может показать следующие результаты:

Мутаций не выявлено.
Гомозиготная — указывает на присутствие двух генов с измененной структурой, поэтому вероятность проявления заболевания высокая.
Гетерозиготная. Означает, что пациент — носитель одного измененного гена, и вероятность заболевания невысокая.

Расшифровка анализа по полиморфизму генов показана в таблице:

Оценивать данные, полученные в ходе исследования крови, должен профильный врач.

На основании этих данных формируется заключение прогностического характера о генетической предрасположенности человека к развитию тромбофилии и о степени риска появления тромбоза. При исследовании крови в лаборатории используются различные методики, поэтому показатели могут немного отличаться. Оценка результатов должна проводиться в соответствии с нормативами отдельной лаборатории врачом-гематологом. Норма отдельных показателей коагулораммы крови показана в таблице:

источник

Анализ полиморфизмов в генах F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 (риск развития тромбофилии) и MTHFR, MTRR, MTR (нарушения метаболизма фолатов)

Комплексное генетическое исследование риска развития тромбофилии и нарушения фолатного цикла.

Наличие генетической предрасположенности к тромбофилии сопряжено с повышенным риском развития осложнений беременности: привычное невынашивание, плацентарная недостаточность, задержка роста плода, поздний токсикоз. Полиморфизмы генов F2, F5, F7, F13, FGB, PAI-1, ITGA2, ITGB3 и MTHFR, MTRR, MTR также могут являться причиной развития венозных тромбозов.

Тромбофилия
Тромбофилия — патологическое изменение в свёртывающей системе крови, приводящие к образованию кровяных сгустков.

Тромбофилия может быть наследственной и приобретённой. Приобретённые тромбофилии могут возникнуть во время беременности или при ожирении. Появление тромбофилий может быть обусловлено внешними причинами: хирургическими операциями, использованием гормональных контрацептивов, антифосфолипидным синдромом, повышением уровня гомоцистеина, курением или долгим периодом неподвижности. При наследственных тромбофилиях происходят изменения в генах, ответственных за поддержание гемостаза.

Наиболее частыми из известных генетических факторов, предрасполагающих к тромбозам, являются полиморфизмы в генах факторов свёртывания крови F2 (c.*97G>A) и F5 (c. 1601G>A), и полиморфизмы в генах фолатного цикла (метилентетрагидрофолат-редуктаза, MTHFR; метионин-синтаза редуктаза, MTRR; метионин-синтаза, MTR). Полиморфизмы в генах факторов F2 и F5 вносят больший вклад в риск развития тромбофилий и имеют самостоятельное клиническое значение. Одновременное выявление нескольких генетических факторов предрасположенности к тромбофилическим состояниям значительно увеличивает риск развития тромбозов.

Тромбозы — наиболее частое проявление тромбофилии
При тромбозах в сосудах образуются тромбы, которые блокируют кровоток. Она может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов, которые в свою очередь зачастую являются причиной инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии лёгочной артерии и др. Повышенная склонность к тромбообразованию — наиболее частое проявление тромбофилии.

Ген F2
Ген F2 кодирует аминокислотную последовательность белка протромбина. Протромбин или коагуляционный фактор II является одним из главных компонентов свёртывающей системы крови. В результате его ферментативного расщепления образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяного сгустка.

Полиморфизм гена F2 (20210 G-> A) обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в позиции 20210 гена, приводит в случае варианта А к повышенной экспрессии гена. Избыточная продукция протромбина является фактором риска инфаркта миокарда, различных тромбозов, в том числе тромбоэмболии лёгочной артерии, часто имеющей смертельный исход. Неблагоприятный вариант полиморфизма (А) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что повышенный риск тромбофилии имеет место даже при гетерозиготной форме полиморфизма.

Ген F5
Ген F5 кодирует аминокислотную последовательность белка — коагуляционного фактора V (фактор Лейдена). Функция коагуляционного фактора V заключается в активизации реакции образования тромбина из протромбина.

Полиморфизм (1691 G-> A (R506Q)) гена F5 обусловлен заменой нуклеотидного основания гуанина (G) на аденин (A) в положении 1691, что приводит к аминокислотной замене аргинина на глутамин в позиции 506. Замена аминокислоты придаёт устойчивость активной форме фактора Лейдена к расщепляющему действию регулирующего фермента, что приводит к гиперкоагуляции (повышенной свёртываемости) крови. Носители варианта А обладают повышенной склонностью к развитию сосудистых тромбозов, являющихся фактором риска венозных и артериальных тромбоэмболий, инфаркта миокарда и инсульта. Наличие данного варианта полиморфизма несёт серьёзную опасность для беременных, повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности: выкидыша на ранних сроках, отставания развития плода, позднего токсикоза, фетоплацентарной недостаточности и др.

Ген F7
Ген F7 кодирует коагуляционный фактор, который участвует в образовании кровяного сгустка. Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза. В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.

Ген F13
Ген F13 кодирует фактор XIII. Это фибринстабилизирующий фактор, или фибриназа участвует в образовании нерастворимого фибрина, представляющего собой основу кровяного сгустка, или тромба. Тромбы, образовавшиеся в присутствии фибриназы, очень медленно подвергаются лизису. Повышение активности фактора XIII сопровождается увеличением адгезивности и агрегации кровяных пластинок. У больных с тромбоэмболическими осложнениями активность фибриназы повышена.

Мутация 134Leu наблюдается у 51% женщин с привычным невынашиванием беременности. Риск привычного невынашивания беременности еще выше у лиц — носителей мутации 134Leu в сочетании с мутацией 5G/4G в гене PAI-1.

PAI-1
Ген РАI1 кодирует ингибитор активатора плазминогена — I типа SERPINE1. РАI1 является компонентом противосвёртывающей системы крови. Мутации 5G/4G и 4G/4G приводит к его сверхпродукции. В результате увеличивается риск тромбозов. Гомозиготная мутация 4G/4G является фактором риска для развития тромбозов, в том числе тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов, и инфаркта миокарда, семейной предрасположенности к ИБС. Также приводит к таким осложнениям беременности, как тяжёлый гестоз (у носительниц генотипа 5G/4G риск увеличивается в 2 раза, а у женщин с генотипом 4G/4G в 4 раза), остановки развития на малых сроках, внутриутробная гибель плода, гипотрофия и задержка внутриутробного развития, хроническая внутриутробная гипоксия плода, преждевременное созревание плаценты.

Назначение специальной профилактики во время беременности: низкодозированная ацетилсалициловая кислота и малые дозы препаратов гепарина позволяет практически полностью устранить риск осложнений беременности у женщин с генотипами 5G/4G и 4G/4G.

Ген ITGB3
Ген ITGB3 кодирует аминокислотную последовательность белковой молекулы тромбоцитарного рецептора фибриногена. Данный рецептор обеспечивает взаимодействие тромбоцитов с фибриногеном плазмы крови, в результате чего происходит агрегация тромбоцитов и образование тромба.

Ген ITGА2
Ген ITGA2 кодирует аминокислотную последовательность a2-субъединицы интегринов — специализированных рецепторов тромбоцитов, за счёт которых происходит взаимодействие тромбоцитов с тканевыми белками, обнажаемыми при повреждении стенки сосудов. Благодаря интегринам тромбоциты образуют монослой в области повреждённых тканей, что является необходимым условием включения последующих звеньев свёртывающей системы крови, предохраняющей организм от кровопотери.

Ген FGB
Ген FGB кодирует аминокислотную последовательность бета-цепи фибриногена. Фибриноген занимает одно из главных мест в свёртывающей системе крови. Из фибриногена образуется фибрин — основной компонент кровяного сгустка.

Нарушения фолатного цикла

Ген MTHFR
Ген MTHFR кодирует аминокислотную последовательность фермента метаболизма гомоцистеина. Гомоцистеин — продукт метаболизма метионина — одной из 8 незаменимых аминокислот организма. Он обладает выраженным токсическим действием на клетку. Циркулируя в крови, гомоцистеин повреждает сосуды, тем самым повышая свёртываемость крови и образование микротромбов в сосудах. Снижение активности метилентетрагидрофолатредуктазы — одна из важных причин накопления гомоцистеина в крови.

Дефицит МТГФР приводит к снижению метилирования ДНК, что приводит к активации многих клеточных генов, в том числе онкогенов. В случае сниженной активности МТГФР во время беременности усиливается влияние тератогенных и мутагенных факторов внешней среды.

Известно около десяти вариантов гена MTHFR, влияющих на функцию фермента. Наиболее изучен полиморфизм 677 C->T (A223V).

Полиморфизм 677 C->T (A223V) связан с заменой в позиции 677 нуклеотида цитозина (С) на тимин (Т). Это приводит к замене аминокислотного остатка аланина на валин в позиции 223, относящейся к участку молекулы фермента, ответственному за связывание фолиевой кислоты. У лиц, гомозиготных по данному варианту (генотип Т/Т) фермент МТГФР проявляет чувствительность к температуре и теряет свою активность примерно на 65%. Вариант Т связан с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичников. У женщин с генотипом Т/Т во время беременности, дефицит фолиевой кислоты может приводить к дефектам развития плода, в том числе, незаращению нервной трубки. У носителей этого генотипа высок риск развития побочных эффектов при приёме некоторых лекарственных препаратов, используемых в раковой химиотерапии, например, метотрексата. Неблагоприятное воздействие варианта Т полиморфизма сильно зависит от внешних факторов — низкого содержания в пище фолатов, курения, приема алкоголя. Сочетание генотипа Т/Т и папилломавирусной инфекции увеличивает риск цервикальной дисплазии. Назначение фолиевой кислоты может значительно снизить риск последствий данного варианта полиморфизма.

Ген MTRR
Ген MTRR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтаза-редуктазу (МСР). Фермент играет важную роль в синтезе белка и участвует в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин.

Ген MTR
Ген MTR кодирует цитоплазматический фермент метионин-синтазу (альтернативное название — 5-метилтетрагидрофолат-гомоцистеин S-метилтрансфераза). Катализирует повторное метилирование гомоцистеина с образованием метионина, в качестве кофактора выступает кобаламин (предшественник витамина В₁₂).

Показания:

женщинам с первым эпизодом ВТЭ, возникшим во время беременности, в послеродовом периоде, или во время приёма оральных контрацептивов;
женщинам с необъяснимой внутриутробной гибелью плода во время второго или третьего триместра беременности;
женщинам с первым эпизодом ВТЭ, получающим заместительную гормональную терапию;
пациентам, имеющим в анамнезе повторные случаи венозных тромбоэмболий (ВТЭ);
пациентам с первым эпизодом ВТЭ в возрасте до 50 лет;
пациентам с первым эпизодом ВТЭ при отсутствии средовых факторов риска в любом возрасте;
пациентам с первым эпизодом ВТЭ необычной анатомической локализации (мозговых, брыжеечных, печеночных вен, портальной вены и т.д.);
пациентам с первым эпизодом ВТЭ в любом возрасте, имеющих родственников первой степени родства (родители, дети, сибсы) с тромбозами до 50 лет.

Подготовка
Генетическое обследование не требует специальной подготовки. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приёма пищи.

Перед диагностикой не рекомендуется подвергать себя стрессовым ситуациям, принимать спиртные напитки и курить.

Рацион и приём лекарственных препаратов не влияет на результат исследования.

Интерпретация результатов
Для интерпретации результатов генетического тестирования требуется консультация врача-генетика.

источник

Часто читатели задают вопрос: какой «анализ на тромбофилию» надо сдать, если есть склонность к тромбозам, или тромбозы были в семье. Про анализы при «генетической тромбофилии» и про «полиморфизм генов» подробно рассказывает врач Власенко Наталья Александровна

Если коротко, то список рекомендованных анализов на генетическую тромбофилию включает перечисленные стандартные тесты, а при особых показаниях могут быть исследованы некоторые другие генетические факторы. Подробнее на сайте www.pynny. ru

Нажмите на таблицу для увеличения

Подобные диагнозы и последующее лечение определяет врач – человек, который учился этому 6-7 лет, а не “знатоки” на форумах.
Собрать анамнез, выяснить жалобы, провести осмотр – это то, что может сделать доктор на приеме. Но для постановки диагноза “генетическая тромбофилия” этого мало. Обязательно нужно сдать лабораторные анализы на тромбофилию.

Даже название заболевания нам “сообщает”, что консультация генетика необходима. Подразумевается, что в каком-то гене есть аномалия, которая определяет склонность к томбообразованию. Задача врача-генетика выяснить в каком именно гене это произошло с помощью лабораторого обследования.

Чтобы не возникало сомнений в необходимости подтверждения диагноза и лечения генетической томбофилии, нужно понимать: почему?
Для здоровья опасна не сама тромбофилия, а ее осложнения (инфаркт, инсульт, ТЭЛА, тромбоз мезентериальных сосудов и др.).

Во-первых, изменить генотип мы не можем, поэтому с наличием генетической тромбофилии нужно смириться.

Во-вторых, эндогенные и экзогенные факторы могут способствовать “старту” тромбофилии. То есть, если генетическая предрасположенность есть, то определенные факторы могут спровоцировать развитие этого состояния. Поэтому, о наличии своих особенностях в генах надо знать, чтобы понимать насколько опасны/полезны могут быть совершенные действия.

В-третьих, при оперативном вмешательстве или инвазивном обследовании отсутствие информации о наличии генетической тромбофилии может значительно повлиять на исход мероприятия.

В-четвертых, предупредить заболевание гораздо проще, чем лечить. Поэтому, разумно корректируя двигательную активность и подбирая правильно рацион питания, ведется профилактика осложнений тромбофилии.

В пятых, для каждой причины тромбофилии, подбирается индивидуальное лечение. Поэтому, консультироваться у доктора и сдавать анализы необходимо.

Сначала сдаются неспецифические анализы крови (первый этап), исследования, которые используются для диагностики не только тромбофилии. Они определяют, что есть нарушения в системе свертывания крови.

Это общий анализ крови , АЧТВ, определение Д-димера, количественное исследование антитромбина III, фибриногена.

При подозрении на тромбофилию в общем анализе должен насторожить повышенный уровень эритроцитов и тромбоцитов.

Активированное частичное тромбопластиновое время АЧТВ – временной интервал, за который образуется сгусток. Этот показатель определяет степень активности факторов свертывания. Снижение этого показателя крови может свидетельствовать о тромбофилии.

Д-димер – вещество, которое образуется при разрушении тромба, результат расщепления фибрина.
Его наличие в крови возможно при фибринолизе и тромбообразовании. По сути, это маркер этих процессов. При тромбофилии, соответственно, его количество увеличится.

Уровень антитромбина III также будет занижен, так как именно он активирует противосвертывающую систему крови. По названию понятно, что этот белок
препятствует образованию тромбов в кровяном русле.

Фибриноген – белок, вырабатываемый печенью. Он является основой для образования тромба. Процесс выглядит так: фибриноген-фибрин-тромб.
При тромбофилии показатель повышен.

Второй этап – это специфические исследования: уровень волчаночного коагулянта, антифосфолипидные антитела, уровень гомоцистеина, а также генетические исследования.
Они позволяют дифференцировать тробмофилию с другими заболеваниями.

Волчаночный антикоагулянт – это специфический белок, который разрушает клеточные мембаны сосудов, прикрепляясь к ним, он начинает участвовать в процессе свертывания крови, провоцируя тромбозы. ВА является иммуноглобалином, это антитело против фосфолипидов. Его появление возможно при аутоиммунных процессах.

Антифосфолипидные антитела . Их несколько видов и наименований (и в том числе – волчаночный антикоагулянт). Они также способны разрушать клеточные мембраны. При увеличении их количества можно думать об антифосфолипидном синдроме.

Высокий гомоцистеин встречается и при гиповитаминозе вит. группы В, адинамии, злоупотреблении никотином.

Генетические исследования при тромбофилии – это отдельный разговор.

Существует понятие «полиморфизм генов». Чтобы понимать для чего нужен анализ на генетическую тромбофилию, нужно знать, что конкретно мы исследуем.

Полиморфизм генов – это разнообразие генов. Если сказать точнее, то один ген может быть представлен несколькими вариантами (аллелями).

На молекулярном уровне это выглядит, как “поезд с вагонами”, где поезд – это ген, а вагоны – нуклеотиды ДНК. Когда “вагоны” выпадают из состава или меняют свою последовательность – это полиморфизм генов. И вариаций может быть миллион.

Предрасположенность к генетической тромбофилии определяют определенные гены, точнее их мутации, аномальные изменения. Для подтверждения или исключения диагноза проводят комплексное обследование. Все гены, которые “заинтересованы” (могут влиять) на развитие болезни исследуются на молекулярном уровне.

Для определения полиморфизма генов берут на анализ либо кровь, либо эпителий со щеки. Обычно исследуется 8 (минимум) – 14 полиморфизмов.

полиморфизм пятого фактора свертывания крови (фактор Лейдена);
В мутантном гене происходит замещение гуанина на аденин, как следствие, меняются свойства аминокислоты. Наследуется по аутосомно-доминантному типу;
мутация второго фактора свертывания крови (протромбин).
Также замещается аденином гуанин, но в другой позиции.
Этот полиморфизм может иметь значение для прогноза заболевания у пациентов, принимающих гормональные препараты;
полиморфизм I фактора свертываемости крови – фибриногена. В норме фибриноген превращается в фибрин, затем происходит образование тромба.
При этой мутации процент фибриногена выше, что увеличивает риск образования тромба;
полиморфизм седьмого фактора свертывания крови. Является ферментом, активатором IX и X факторов. С помощью
седьмого фактора происходит образование кровяного сгустка. Когда активируется X фактор, то одновременно происходит активация протромбина, который после превращается в тромбин;
полиморфизм XII фактора свертывания крови характеризуется снижением активности фермента. Из-за этого “качество” фибриновых волокон и сгустка страдает, и фибринолиз происходит быстрее;
аномалии тромбоцитарных рецепторов к коллагену и фибриногену. При изменении свойств рецепторов увеличивается скорость адгезии тромбоцитов и происходит гиперагрегация тромбоцитов. Такой полиморфизм страшен риском ТЭЛА, инфаркта, невынашиванием беременности, послеоперационными тромбозами.
антагонист активатора плазминогена изменяет эффективность активации плазминогена, подавляет процесс фибринолиза.
Изменяется количество повторов гуанина. Бывает 5 последовательностей повторов оснований гуанина (5G) и 4 повтора оснований гуанина (4G). Второй вариант имеет неблагоприятное прогностическое значение;
полиморфизмы дефицита протеинов С и S. Эти два “брата-протеины” являются ингибиторами тромбообразования, то есть препятствуют ему. При их дефиците – тромбы образуются активнее.
Протеины С и S “работают в команде”. Их основная цель – разрушить V и VIII
факторы свертываемости крови, чтобы предотвратить выпадение фибрина. Протеин S является кофактором протеина C.

Сейчас такие информативные генетические обследования доступны каждому пациенту. Бережное и внимательное отношение к своему здоровью – залог прекрасного качества жизни независимо от возраста!

источник

Полиморфизмы генов системы свертываемости крови не являются непосредственной и обязательной причиной развития заболевания, но могут обуславливать больший или меньший риск его развития при действии различных внешних факторов.

Поэтому при наличии полиморфизмов информируют о повышенном риске развития заболевания при гетерозиготном или гомозиготном носительстве полиморфизма. Риск развития заболевания измеряют отношением шансов OR (odds ratio).

В Европе официально проводят клиническое генетическое тестирование мутаций в генах: FV( Leiden), F2 (протромбин), PAI-1, MTHFR. Полиморфизмы генов системы свертываемости крови оказывают большое влияние на течение беременности, а если вы знаете о результатах этого анализа, вам будет проще запланировать вашу беременность.

Коагуляционный фактор V или фактор V свертывания крови является белковым кофактором при образовании тромбина из протромбина. Полиморфизм G1691A Leiden (аминокислотная замена Arg (R) -> Gln (Q) в позиции 506, известная также как «мутация Лейден» или «Ляйден») является показателем риска развития венозных тромбозов.

Это точечная (однонуклеотидная) мутация гена, кодирующего фактор V свертывания крови, придает устойчивость активной форме фактора V к расщепляющему действию специализированного регулирующего фермента, С-белка, что приводит к гиперкоагуляции. Соответственно, риск образования тромбов повышается. Распространенность мутации в популяциях европейского типа составляет 2-6%.

Риск тромбозов глубоких вен (TГВ): в 7 раз выше у гетерозиготных носителей Лейденской мутации гена F5 Arg506Gln и в 80 раз выше у гомозигот.

К первой группе факторов относится изменение гормонального статуса:

– Использование пероральных контрацептивов дополнительно повышает риск развития ТГВ в 30 раз у гетерозигот, в 100 раз при гомозиготном носительстве.

– Беременность – в 16 раз повышает риск ТГВ.

– Гормонзаместительная терапия – в 2-4 раза увеличивает риски.

Ко второй группе факторов относятся повреждения сосудов:

– Катетеризация центральных вен повышает риск ТГВ в 2-3 раза

– Хирургические вмешательства – в 13 раз.

К третьей группе факторов относится обездвиженность: постельный режим и длительные авиа-перелёты. Здесь лишь отмечается увеличение риска, но статистика должна быть более полной:

– Инфекционные и онкологические заболевания также повышают риск развития ТГВ. Риск развития ишемического инсульта у женщин в возрасте 18-49 лет при наличии Лейденской мутации возрастает в 2,6 раза, а на фоне приёма пероральных контрацептивов увеличивается в 11,2 раза.

Венозный тромбоз,
развитие тромбоэмболических заболеваний в молодом возрасте;
рецидивирующий характер тромбоэмболизмов;
сердечно-сосудистые заболевания в семейном анамнезе,
заместительная гормонотерапия,
прием гормональных контрацептивов,
невынашивание беременности,
фетоплацентарная недостаточность,
внутриутробная гибель плода,
токсикоз,
задержка развития плода,
отслойка плаценты,
пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.).

Наличие мутации Лейден повышает вероятность развития целого ряда осложнений беременности:

– выкидыш на ранних сроках (риск повышается в 3 раза),

– отставания развития плода,

– позднего токсикоза (гестоза),

Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к артериальным тромбоэмболиям, инфаркту миокарда и инсульту. Наличие мутации Лейден повышает риск первичных и рецидивирующих венозных тромбозов, по крайней мере, в 3-6 раз.

Приводимые ниже примеры иллюстрируют связь мутации с различными видами тромбозов и другими кардиоваскулярными заболеваниями.

В течение 8 лет в нескольких центрах проводилось исследование более 300 пациентов с венозной тромбоэмболией (ВТЭ), в ходе которого был установлен повышенный 3,7-кратный риск ВТЭ при наличии мутации Лейден. В другой работе пациенты с венозной тромбоэмболией исследовались в течение 68 месяцев. За это время 14% пациентов перенесли рецидив ВТЭ.

Мутация Лейден фактора V приводит к четырехкратному увеличению риска повторного ВТЭ. Для пациентов с ВТЭ, имеющим мутацию Лейден, рекомендована более длительная антикоагуляционная терапия по сравнению с пациентами с нормальным фактором V.

Следует отметить, что риск развития венозных тромбозов значительно увеличивается (8-кратное увеличение), если пациент, кроме мутации Лейден фактора V, также имеет мутацию Т полиморфизма С677Т гена метилтетрагидрофолатредуктазы.

Одним из самых опасных осложнений гормональных контрацептивов являются тромбозы и тромбоэмболии. Многие женщины с такими осложнениями являются гетерозиготными носителями мутации Лейден (генотип G/A). На фоне приема гормональных контрацептивов риск тромбозов у них повышен в 6-9 раз.

У женщин, использующих гормональные противозачаточные средства и имеющих гомозиготную мутацию Лейден (генотип A/A), риск развития тромбоза церебральных синусов (ТЦС) повышен более чем в 30 раз по сравнению с пациентками, не имеющих этой мутации.

Были обобщены конечные данные исследования «Women’s Health Initiative Estrogen Plus Progestin» о частоте венозных тромбозов на фоне заместительной гормонотерапии (ЗГТ). В исследовании приняли участие 16 608 женщин в постменопаузе в возрасте от 50 до 79 лет, наблюдавшихся с 1993 по 1998 гг. в течение 5 лет. Наличие мутации Лейден усиливало риск тромбозов при эстроген-гестагенной заместительной гормонотерапии почти в 7 раз по сравнению с женщинами без этой мутации.

Присутствие других генетических мутаций (протромбин 20210А, метилентетрагидрофолатредуктаза С677Т, фактор XIII Val34Leu, PAI-1 4G/5G, фактор V HR2) не влияли на связь ЗГТ и риска венозных тромбозов. Анализ более десяти независимых исследований показал, что среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда до 55 лет, распространенность мутации Лейден была заметно выше.

Среднестатистический риск развития инфаркта миокарда увеличивается в 1,5 раза. Более того, мутация Лейден приводит к 2,8 – кратному повышению количества пациентов без выраженного коронарного стеноза, заболевших инфарктом миокарда.

Протромбин (коагуляционный фактор II или F2) является одним из главных компонентов системы свертываемости крови. В ходе ферментативного расщепления протромбина образуется тромбин. Данная реакция является первой стадией образования кровяных сгустков.

Мутация гена протромбина G20210A характеризуется заменой нуклеотида гуанина (G) нуклеотидом аденин (A) в позиции 20210. Из-за увеличения экспрессии мутантного гена уровень протромбина может быть в полтора-два раза выше, чем в норме. Мутация наследуется по аутосомно-доминантному типу. Это означает, что тромбофилия возникает даже у гетерозиготного носителя измененного гена (G/A).

Тромбоэмболические заболевания (ТЭ) вызываются нарушениями в системе свертываемости крови. Эти нарушения приводят и к сердечно-сосудистым заболеваниям. Генотип G/A является показателем риска развития тромбозов и инфаркта миокарда. При возникновении тромбозов мутация 20210A часто встречается в сочетании с мутацией Лейден.

Генотип G/A позиции 20210 гена протромбина является фактором риска тех же осложнений, которые связанны с мутацией Лейден.
Гетерозиготными носителями гена являются 2-3% представителей европейской расы.

Риск развития ТГВ у носителей мутантного аллеля (А) гена F2 повышен в 2,8 раз. Комбинация мутации протромбина с Лейденской мутацией дополнительно увеличивает риски.

Согласно рекомендациям для акушеров и гинекологов (Великобритания, 2000г.), клинический генетический анализ FV и протромбина 20210 уместен из-за разных рисков гомозигот и гетерозигот.

Различают очень высокую, высокую и среднюю степень риска венозных тромбозов у беременных:

– Высокая степень риска у женщин с индивидуальной и семейной историей тромбозов и гомозиготных по Лейденской мутации, мутации G20210A протромбина или комбинацией этих мутаций. Таким пациенткам показана антикоагуляционная терапия низкомолекулярными гепаринами с начала-середины второго триместра.

– Средняя степень риска у женщин с семейной историей тромбозов и гетерозиготных по Лейденской мутации или мутации G20210A.В этом случае антикоагуляционная терапия не показана.

Инфаркт миокарда,
повышенный уровень протромбина крови,
тромбоэмболические заболевания в анамнезе,
преклонный возраст пациента,
невынашивание беременности,
фетоплацентарная недостаточность,
внутриутробная гибель плода,
токсикоз,
задержка развития плода,
отслойка плаценты,
пациентам, готовящимся к большим полостным операциям (миома матки, кесарево сечение, кисты яичников и пр.), курение.

В исследовании 500 пациентов с инфарктом миокарда и 500 здоровых доноров показано более чем пятикратное увеличение риска инфаркта миокарда у пациентов с генотипом 20210A моложе 51 года. Генетический анализ группы пациенток с первым инфарктом миокарда (возраст 18-44 лет) показал, что вариант 20210А встречается в четыре раза чаще в сравнении с группой здоровых, что соответствует увеличению риска инфаркта в 4 раза.

Вероятность инфаркта была особенно высока при наличии других факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Например, курение при наличии генотипа 20210А повышает риск инфаркта миокарда более чем в 40 раз. Мутация 20210А является значительным фактором риска раннего инфаркта миокарда.

При исследовании пациентов с семейным анамнезом венозного тромбоза и контрольной группы здоровых доноров обнаружено, что мутация 20210A приводит к трехкратному увеличению риска венозного тромбоза. Риск тромбоза увеличивается для всех возрастов и для обоих полов. В этом исследовании также была подтверждена прямая связь между наличием мутации 20210A и повышенным уровнем протромбина в крови.

В терапевтических стационарах, где преобладают больные с сердечно-сосудистыми заболеваниями, ТЭ в форме тромбоэмболии легочной артерии встречается в 15-30% случаев. Во многих случаях ТЭ являются непосредственной причиной смерти, особенно у послеоперационных больных и больных раком.

Установлено, что среди больных раком при наличии ТЭ смертность увеличивается в несколько раз, при этом количество ТЭ превышает среднестатистические значения. Причины роста ТЭ у больных раком, возможно, следует искать в проводимой терапии, несогласованной с генетической предрасположенностью больного. Это касается не только больных раком. Согласно патологоанатомическим отчетам, у 60% больных, умерших в больницах общего профиля, обнаруживают признаки тромбоэмболических заболеваний.

Знание генотипических характеристик пациента позволит не только оценить риск развития угрожающих жизни состояний, но и правильно определить способы их профилактики и лечения, а также возможность применения тех или иных лекарственных препаратов.

Метилентетрагидрофолатредуктаза (MTHFR) играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты. Фермент катализирует восстановление 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат.

Последний является активной формой фолиевой кислоты необходимой для образования метионина из гомоцистеина и далее — S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования ДНК. Дефицит MTHFR способствует не только тератогенному (повреждающему плод), но и мутагенному (повреждающему ДНК) действию.

При этом происходит инактивация многих клеточных генов, в том числе — онкогенов. В этом заключается одна из причин, по которой онкологи заинтересовались генетическими вариантами MTHFR. Аминокислота гомоцистеин является промежуточным продуктом процесса синтеза метионина. Нарушения фермента MTHFR приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в плазме крови — гипергомоцистеинемии.

Ген MTHFR локализован на хромосоме 1р36.3. Известно около двух десятков мутаций этого гена, нарушающих функцию фермента. Наиболее изученной мутацией является вариант, в котором нуклеотид цитозин (C) в позиции 677 заменен тимидином (T), что приводит к замене аминокислотного остатка аланина на остаток валина (позиция 222) в сайте связывания фолата.

Такой полиморфизм MTHR обозначается как мутация C677T. У лиц, гомозиготных по данной мутации (генотип Т/Т), отмечается термолабильность MTHFR и снижение активности фермента примерно до 35% от среднего значения. В целом по населению земного шара, мутация 677Т гена MTHFR распространена достаточно широко у представителей европейской (кавказской) расы.

Были изучены частоты двух основных мутаций (С677Т и А1298С) среди представителей населения США. Показано наличие гомозиготы Т/Т у 10-16% европейцев и 10% лиц испанского происхождения, а гетерозиготными носителями этого гена были, соответственно, 56 и 52% обследованных лиц, т.е. наличие варианта 677Т (генотипы С/Т или Т/Т) наблюдалось в 62-72% случаев.

Аналогичные результаты были получены в отношении европейских выборок населения. Полиморфизм C677T связан, по крайней мере, с четырьмя группами многофакторных заболеваний: сердечно-сосудистыми заболеваниями, дефектами развития плода, колоректальной аденомой и раком молочной железы и яичника.

Повышенный уровень гомоцистеина крови (гипергомоцистеинемия),
сердечно-сосудистые заболевания (в частности, ишемическая болезнь сердца (ИБС) и инфаркт миокарда),
атеросклероз,
атеротромбоз
Антифосфолипидный синдром
Химиотерапия рака до или в процессе беременности
Семейная предрасположенность к осложнениям беременности, приводящим к врожденным порокам развития: дефектам нервной системы плода, анэнцефалии, деформации лицевого скелета (волчья пасть, заячья губа), пренатальная смерть плода
Полипоз кишечника, колоректальная аденома при употреблении алкоголя, рак прямой кишки
Семейная предрасположенность к онкологическим заболеваниям, наличие мутаций генов BRCA
Цервикальная дисплазия, особенно в сочетании с папилловирусными инфекциями.

Дефекты в данном гене часто приводят к различным заболеваниям с широким спектром клинических симптомов: умственное и физическое отставание в развитии, пренатальная смерть или дефект плода, кардиоваскулярные и нейродегенеративные заболевания, диабет, рак и другие.

У носителей гетерозигот С/Т во время беременности наблюдается дефицит фолиевой кислоты, что может приводить к дефектам развития нервной трубки у плода. Курение усиливает влияние мутации. У носителей двух аллелей Т/Т (гомозиготное состояние) особенно высок риск развития побочных эффектов при приеме лекарственных препаратов, используемых в химиотерапии рака.

Гипергомоцистеинемия (ГГ) является независимым фактором риска атеросклероза и атеротромбоза (независимым от гиперлипидемии, гипертензии, сахарного диабета и т.д.). Установлено, что 10% риска развития коронарного атеросклероза обусловлено повышением уровня гомоцистеина в плазме крови. При исследовании группы пациентов с ГГ и группы здоровых доноров гомозиготная форма 677T была найдена у 73% пациентов с ГГ и только у 10% здоровых доноров.

Наличие гомозиготной формы 677T приводит к почти 10-кратному повышению риска ГГ. Пациенты с ГГ также имели пониженные уровни фолиевой кислоты и витамина В12, потребляли больше кофе и курили чаще, чем здоровые доноры. В норме уровень гомоцистеина равен 5-15 мкмоль/л, умеренно-повышенный уровень 15-30 мкмоль/л.

При тяжелой форме ГГ возможно 40-кратное повышение уровня гомоцистеина. Исследователи приписывают причину возникновения тяжелых форм ГГ и другим мутациям и факторам – гомозиготная мутация гена Cb S, самыми частыми считают I278T и G307S, хотя частота их проявления в разных странах сильно варьирует, намного реже причинами тяжелой ГГ являются Т/Т генотип MTHFR, дефицит метионинсинтетазы и нарушенная активность метионинсинтетазы из-за генетических нарушений метаболизма витамина В12.

Коррекцию ГГ можно провести поступлением кофакторов, необходимых для метаболизма гомоцистеина (фолиевая кислота, витамины В12, В1 и В6 (особенности терапии ГГ витаминами). У носителей Т/Т генотипа MTHFR при оптимальном потреблении фолата уровень гомоцистеина повышен умеренно (до 50%).

Хотя известно, что при тяжелой форме ГГ комбинация 2,5 мг фолиевой кислоты, 25 мг витамина В6 и 250 мкг витамина В12 в день снижает прогрессирование атеросклероза (измерялась бляшка в сонной артерии), нужно еще подтвердить, предупреждает ли гомоцистеин-снижающая терапия значимые сосудистые осложнения у лиц с умеренной ГГ.

О важности проблемы ГГ говорит тот факт, что Министерство здравоохранения США в 1992 году рекомендовало женщинам, которые могут забеременеть, принимать 400 мкг фолиевой кислоты в день.

Администрация по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов в США требует обогащать крупы фолиевой кислотой в концентрациях, которые могут дать дополнительно 100 мкг в день. Однако, дневная доза фолиевой кислоты, необходимая для максимального снижения уровня гомоцистеина, равна 400 мкг, то есть могут быть оправданы и более высокие дозы добавок фолиевой кислоты в пищу.

Патогенез врожденных дефектов нервной трубки включает в себя, в частности, генетические и диетические факторы. При исследовании 40 детей Южной Италии с врожденным дефектом нервной трубки и здоровых доноров было показано, что генотип 677С в гомозиготном состоянии (С/С) приводит к двукратному повышению риска развития дефектов, в то время как мутантная гомозигота Т/Т соответствует почти десятикратному снижению риска.

При исследовании выборки населения Ирландии (395 больных и 848 здоровых) было установлено, что встречаемость варианта T повышена у пациентов с врожденным дефектом нервной трубки. Трудно сказать связаны ли эти противоположные результаты исследований с популяционными изменениями или не учтены другие факторы риска. Поэтому пока нельзя определить является ли вариант Т защитным или, наоборот, патогенным фактором для данного заболевания.

Повышение частоты генотипа 677T было отмечено не только при позднем токсикозе (гестозе), но и при других осложнениях беременности (отслойке плаценты, задержке роста плода, пренатальной смерти плода). Сочетание мутации 677T с другими факторами риска приводит к повышению вероятности раннего выкидыша.

При исследовании связи между мутацией 677T и сердечно-сосудистыми заболеваниями обнаружено, что гомозиготная мутация 677T встречается гораздо чаще у пациентов с кардиоваскулярными заболеваниями, чем у здоровых доноров. У молодых пациентов, имевших ишемию артерий, гомозигота Т/Т встречается в 1,2 раза чаще.

Статистический анализ 40 независимых исследований (мета-анализ) пациентов с ИБС, обобщающий данные о 11162 пациентах и 12758 здоровых доноров, показал увеличение риска развития ИБС в 1,16 раза при наличии гомозиготы Т/Т. Невысокая степень риска связана с гетерогенностью анализируемых выборок населения.

При исследовании гомогенных выборок населения (индивидуальные исследования, а не мета-анализ) оценки степени риска значительно выше. Так, разница в частотах встречаемости гомозигот Т/Т у пациентов и у здоровых доноров соответствовала 3-х кратному повышению риска кардиоваскулярных заболеваний в раннем возрасте. Наличие мутации 677Т в гене MTHFR у больных с антифосфолипидным синдромом коррелирует с рецидивирующим течением тромбозов.

Выявлена определенная, хотя и сложная, взаимосвязь между вариантами MTHFR и развитием предраковых и раковых состояний колоректальной области. Проводилось исследование значительной группы больных с полипозом толстого кишечника. Определялись уровни фолата в эритроцитах, наряду с оценкой С/Т генотипа МТHFR. Ранее полученные результаты показывали связь между пониженным содержанием фолата и риском развития аденоматоза.

Многофакторный анализ показал, что курение, фолатный статус и генотип MTHFR являются существенными компонентами высокого риска аденоматоза. Этот риск оказался весьма велик у лиц с низким уровнем фолата и носительством аллеля 677Т в гомо- или гетерозиготной форме. Эти данные показали сильное взаимодействие диетических и генных факторов в развитии предраковых состояний.

Сходные предположения выдвинуты учеными, которые обследовали большой контингент больных раком толстого кишечника и показали значительную связь между риском развития ракового заболевания, возрастом больных, возрастным дефицитом фолата и Т/Т генотипом MTHFR.

Исследование 379 пациентов с колоректальной аденомой и 726 здоровых доноров показало, что мужчины-носители Т/T генотипа, употребляющие много алкоголя, имели в 3,5 раза более высокий риск заболевания аденомой. Однако некоторые исследователи считают, что без употребления алкоголя, как одного из факторов риска, мутация 677T является защитным фактором.

Так, исследование пациентов с проксимальным колоректальным раком показало, что наличие у пациента гомозиготы Т/T приводит к 2,8-кратному понижению риска развития колоректального рака. Эти выводы требуют проверки для других популяций.

Скорее всего, значимость малоактивного мутантного MTHFR можно считать усугубляющей на фоне остальных перечисленных факторов риска, поскольку этот генный дефект может снижать стабильность генома из-за гипометилирования ДНК. Полиморфизм С677T влияет на эффективность химиотерапии рака. Фторурацил широко используется для химиотерапии колоректального рака.

Вероятность положительной динамики в ответ на химиотерапию колоректальной аденокарциномы при наличии у пациента 677T генотипа увеличивалась почти в три раза. Результаты позволяют предположить, что генотипирование по полиморфизму С677T позволит разработать более эффективные курсы химиотерапии.

Однако исследование небольших выборок (до 50) больных раком груди показало, что при наличии гомозиготы Т/Т риск развития побочных эффектов при применении метотрексата (антиметаболита, действие которого связано с ингибированием активности фермента MTHFR) увеличивается в десятки раз.

Имеются немногочисленные исследования генотипа MTHFR при онкогинекологических заболеваниях. Изучался полиморфизм С677Т гена MTHFR в большой группе еврейских женщин, заболевших раком молочной железы и яичника, включая и наследственные формы, связанные с мутациями генов BRCA. При таком неблагоприятном генетическом фоне наличие у больных Т/Т генотипа оказалось существенным фактором отягощения заболевания.

Частота Т/Т генотипа была в 2 раза выше (33% против 17%, Р=0,0026) среди женщин с двусторонним раком молочной железы и раком яичника, по сравнению с основной группой больных. Женщины с гетерозиготным генотипом С/Т имели двойной онкологический риск, а у больных с гомозиготным генотипом Т/Т риск был повышен втрое по сравнению с контрольной группой.

В то же время, пониженное потребление фолатов в диете повышало генетический риск до пятикратного значения по сравнению с контролем. Авторы также подтвердили тот факт, что заражение HPV (вирус папилломы) у больных является важнейшим фактором риска развития цервикальной дисплазии. В то же время подчеркивается особое значение сочетания HPV-инфекции с Т/Т вариантом MTHFR.

В активном состоянии фактор VII взаимодействует с фактором III, что приводит к активации факторов IX и X системы свертывания крови, то есть коагуляционный фактор VII участвует в образовании кровяного сгустка.

Вариант 353Gln (10976A) приводит к понижению производительности (экспрессии) гена фактора VII и является защитным фактором в развитии тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 10-20%.

Риск инфаркта миокарда и фатального исхода при инфаркте миокарда,
уровень коагуляционного фактора VII в крови,
тромбоэмболические заболевания в анамнезе.

Высокий уровень коагуляционного фактора VII в крови связывают с повышенным риском смерти при инфаркте миокарда [Meade TW et al, Lancet 1986, 2: 533-7].

Приведенные данные о клинической значимости мутации подтверждаются исследованиями в других европейских популяциях. В частности, наличие варианта 10976A соответствовало пониженному риску фатального исхода при инфаркте миокарда.

При исследовании пациентов со стенозом коронарных артерий и инфарктом миокарда обнаружено, что наличие мутации 10976A приводит к понижению уровня фактора VII в крови на 30% и 2-х кратному понижению риска инфаркта миокарда даже при наличии заметного коронарного атеросклероза.

В группе пациентов, не имевших инфаркта миокарда, наблюдалась повышенная встречаемость гетеро- и гомозиготных генотипов 10976A, соответственно G/A и G/G.

При повреждении кровеносных сосудов фибриноген переходит в фибрин — основной компонент кровяных сгустков (тромбов). Мутация -455А бета фибриногена (FGB) сопровождается повышенной производительностью (экспрессией) гена, что приводит к повышенному уровню фибриногена в крови и увеличивает вероятность образования тромбов. Распространенность данного варианта в европейских популяциях составляет 5-10%.

Повышенный уровень фибриногена плазмы крови,
повышенное давление крови,
тромбоэмболические заболевания в анамнезе,
инсульт

Повышенная склонность к тромбообразованию может приводить к тромбозам и кардиоваскулярным заболеваниям. Уровень фибриногена в крови определяется рядом факторов, среди которых прием лекарственных препаратов, курение, прием алкоголя и вес тела. Однако и генотипам G и A соответствует заметная разница в уровнях фибриногена крови (10-30% по различным исследованиям).

В исследовании группы здоровых доноров было установлено, что мутация -455А приводит к повышенному содержанию фибриногена в крови. В крупномасштабном исследовании EUROSTROKE было установлено, что риск инсульта (ишемического или геморрагического) повышается в 2-3 раза при увеличении содержания фибриногена крови. Риск дополнительно увеличивается при повышенном систолическом давлении (>160 мм рт. ст.). Эти данные подтверждаются исследованиями неевропейских популяций.

При повышенном давлении крови наличие генотипа -455А повышает риск развития ишемического инсульта.

Пациенты с инсультом, имеющие генотип -455А, характеризуются многоочаговостью поражений: могут иметь три или более лакунарных инфаркта церебральных сосудов, в среднем риск инсульта увеличивается в 2,6 раза.

При повышенном давлении крови у пациентов с мутацией риск многоочагового инсульта повышается более чем в 4 раза ([12637691], Финляндия).

Ген MTRR кодирует фермент метионин-синтазу редуктазу (МСР), участвующий в большом количестве биохимических реакций, связанных с переносом метильной группы. Одной из функций МСР является обратное превращение гомоцистеина в метионин. В качестве кофактора в этой реакции принимает участие витамин В12 (кобаламин).

Полиморфизм I22M A->G связан с аминокислотной заменой в молекуле фермента МСР. В результате этой замены функциональная активность фермента снижается, что приводит к повышению риска нарушений развития плода – дефектов невральной трубки. Влияние полиморфизма усугубляется дефицитом витамина В12. При сочетании полиморфизма I22M A->G гена MTRR с полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR риск увеличивается.

Полиморфизм I22M A->G гена MTRR также усиливает гипергомоцистеинемию, вызываемую полиморфизмом 677C-> T в гене MTHFR. Полиморфизм A66G (Ile22Met) в гене MTRR как в гетерозиготном (AG), так и в гомозиготном (GG) вариантах значительно повышает концентрацию гомоцистеина только при одновременном сочетании с генотипом MTHFR 677TT.

Полиморфизм MTRR 66 A-G увеличивает риск рождения ребенка с синдромом Дауна в 2,57 раз. Сочетание полиморфизмов в генах MTHFR и MTRR повышает этот риск до 4,08%.

Этот белок (известный также как SERPINE1 и PAI-1) один из основных компонентов тромболитической плазминоген-плазминовой системы. PAI-1 ингибирует тканевой и урокиназный активаторы плазминогена. Соответственно, PAI-1 играет важную роль в предопределении расположенности к кардиоваскулярным заболеваниям.

Гомозиготный вариант 4G полиморфизма –675 4G/5G является фактором риска развития тромбозов и инфаркта миокарда. Распространенность гомозиготной формы данного варианта в европеиоидных популяциях составляет 5-8%. Ген PAI-1 отличается от всех известных генов человека максимальной реакцией на стрессовые воздействия. Связь мутантного аллеля 4G с повышенным риском ТГВ анализировали во многих исследованиях, но их результаты носят противоречивый характер.

По данным российских исследователей (Ст.-Петербург) риск развития церебральных тромбозов возрастал у лиц с семейной историей сердечно-сосудистых заболеваний при наличии 4G аллеля в 6 раз. Показана ассоциация носительства полиморфизма 4G с привычным невынашиванием беременности.

Вариант 4G приводит к повышенной экспрессии гена и, следовательно, к повышенному уровню PAI-1 в крови. Следовательно, тромболитическая система заторможена и риск тромбообразования возрастает.

В исследовании больших выборок населения (357 пациентов и 281 здоровых доноров) было установлено что вариант 4G/4G повышает риск развития тромбозов в среднем в 1.7 раза. Повышение риска было гораздо выше для подгрупп пациентов с тромбозом портальной вены и тромбозом внутренних органов.

Однако, не было установлено статистически значимых корреляций для подгрупп пациентов с глубоким тромбозом вен, церебральным или ретинальным тромбозами. Вариант 4G был ассоциирован с повышенным риском инфаркта миокарда. При наличии варианта 4G в PAI-1 и L33P в гене ITGB3 среднестатистический риска развития инфаркта миокарда повышался в 4.5-раза, у мужчин риск повышался в 6 раз при наличии этих двух вариантов.

Исследование 1179 здоровых доноров и их близких родственников показало вариант 4G ассоциирован с наличием семейной истории коронарной болезни артерий и/или сердца. В этом исследовании большой выборки население среднестатистическое повышение риска при наличии гомозигот составило 1.6 раза. Варианты полиморфизма 4G/5G особенно заметно коррелируют со средними уровнями PAI-1 в крови при наличии ожирения.

Было высказано предположение что влияние варианта 4G связано скорее с центральным а не с периферальным ожирением. Так как пациенты с центральным ожирением в особенности подвержены риску кардиоваскулярных заболеваний, влияние полиморфизма на уровень PAI-1 крови может приводить к дополнительному увеличению риска.

источник