Jak 2 анализ норма у

Анализ на JAK2-мутацию — это лабораторное исследование, которое проводят при миелопролиферативных заболеваниях крови: хроническом миелолейкозе, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и идиопатическом миелофиброзе.

Cинонимы: JAK2 mutation, Janus kinase 2 mutation.

соматическая мутация в положении 1849 G>T гена JAK2 (Янусовой киназы) приводит к изменениям в стволовой кроветворной клетке и нарушению процесса образования клеток крови.

Анализ на JAK2 мутацию применяется для диагностики миелопролиферативных заболеваний, исключения вторичных причин повышенного уровня тромбоцитов (вторичной тромбоцитемии) и эритроцитов (вторичного эритроцитоза).

Ген JAK2 расположен на 9-й хромосоме (в положении 9p24) и кодирует протеиновую тирозинкиназу JAK2, которая, в свою очередь входит в группу янусовых протеинкиназ (JAK1, LAK2, JAK3, JAK4).

JAK2 представлена во всех клетках тела, в том числе и клетках крови, где принимает участие в передаче сигнала активируя транскрипцию во многих клеточных процессах.

Мутация JAK2 приводит к дерегуляции JAK-STAT и последующему аномальному накоплению онкопротеинов с фенотипическими чертами миелопролиферативных неоплазий.

Миелопролиферативные заболевания — группа заболеваний костного мозга, объединенных в вместе по признаку первичной мутации на уровне стволовой клетки крови. Характеризуется не контролируемым делением и созреванием одной или нескольких клеточных линий крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и постепенным угнетением нормального кроветворения.

Слово «миелопролиферативный» значит, что костный мозг (на греческом миелос) пролиферирует, вырабатывает в избыточном количестве клетки крови. Нарушение возникает на уровне плюрипотентной стволовой клетки (плюрипотентный — значит может развиваться в любую сторону — как в лейкоциты, так и эритроциты или тромбоциты).

Например, при истинной полицитемии увеличивается число прежде всего эритроцитов, при тромбоцитемии — тромбоцитов, первичном миелофиброзе — также тромбоцитов, а при хроническом миелолейкозе — лейкоцитов (гранулоцитов).

Частота миеопролиферативных заболеваний довольно большая, ежегодно заболевают 6-9 человека из 100 тысяч. Чаще болеют люди старшего возраста, после 50-ти лет.

• общая слабость
• снижение веса и отсутствие аппетита
• повышенная потливость, особенно в ночные часы
• тяжесть в правом/левом подреберье

• повышенное/сниженное число тромбоцитов в крови
• анемия — снижение уровня гемоглобина и/или эритроцитов в крови неясного происхождения
• повышенное число эритроцитов в крови
• повышенное/сниженное количество лейкоцитов в крови

• аллель-специфическая полимеразная цепная реакция (ПЦР) (AS-PCR)
• прямое секвенирование продуктов ПЦР
• ПЦР в реальном времени (real-time PCR)

Аналитическая чувствительность и специфичность секвенирования 99%.

• общий анализ крови — эритроциты, эритроцитарные индексы, гемоглобин, гематокрит, лейкоциты и лейкоцитарная формула, тромбоциты
• микроскопия мазка крови
• витамин В12, фолиевая кислота
• эритропоэтин
• биохимический анализ крови
• СОЭ — скорость оседания эритроцитов
• электрофорез белков крови
• онкомаркеры
• BCR/ABL мутация
• CALR-мутация
• MPL-мутация
• стернальная пункция
• трепанобиопсия

Отрицательный результат исследования на JAK2-мутацию не исключает диагноз миелопролиферативного заболевания, но делает его менее вероятным.

источник

Вряд ли найдется кто-то, кто еще ни разу не сдавал кровь из пальца на анализы. Общий анализ крови берут практически при любом заболевании. Так в чем же его диагностическая ценность и какие диагнозы он может подсказать? Разбираем по-порядку.

Основные показатели, на которые врач обращает внимание при расшифровке общего анализа крови — это гемоглобин и эритроциты, СОЭ, лейкоциты и лейкоцитарная формула. Остальные скорее являются вспомогательными.

Чаще всего общий анализ крови назначают, чтобы понять, есть ли в организме воспаление и признаки инфекции, и если да, то какого происхождения — вирусного, бактериального или другого.

Также общий анализ крови может помочь установить анемию — малокровие. И если в крови есть ее признаки — назначают дополнительные анализы, чтобы установить причины.

Еще общий анализ крови назначают, если есть подозрение на онкологический процесс, когда есть ряд настораживающих симптомов и нужны зацепки. В этом случае кровь может косвенно подсказать, в каком направлении двигаться дальше.

Другие показания обычно еще реже.

Сейчас на бланках с результатом анализов в основном используют англ. аббревиатуры. Давайте пройдемся по основным показателям и разберем, что они значат.

Это более детальная информация о тех самых WBC из предыдущего блока.

Лейкоциты в крови очень разные. Все они в целом отвечают за иммунитет, но каждый отдельный вид за разные направления в иммунной системе: за борьбу с бактериями, вирусами, паразитами, неспецифическими чужеродными частицами. Поэтому врач всегда смотрит сначала на общий показатель лейкоцитов из перечня выше, а затем на лейкоцитарную формулу, чтобы понять, а какое звено иммунитета нарушено.

Обратите внимание, что эти показатели обычно идут в двух измерениях: абсолютных (абс.) и относительных (%).

Абсолютные показывают, сколько штук клеток попало в поле зрения, а относительные — сколько эти клетки составляют от общего числа лейкоцитов. Это может оказаться важной деталью — например, в абсолютных цифрах лимфоциты вроде как в пределах нормы, но на фоне общего снижения всех лейкоцитов — их относительное количество сильно выше нормы. Итак, лейкоцитарная формула.

А теперь пройдемся по каждому из этих показателей и разберем, что они значат.

Гемоглобин — это белок, который переносит по организму кислород и доставляет его в нужные ткани. Если его не хватает — клетки начинают голодать и развивается целая цепочка симптомов: слабость, утомляемость, головокружение, выпадение волос и ломкость ногтей, заеды в уголках губ и другие. Это симптомы анемии.

В молекулу гемоглобина входит железо, а еще в его формировании большую роль играют витамин В12 и фолиевая кислота. Если их не хватает — в организме нарушается синтез гемоглобина и развивается анемия.

Есть еще наследственные формы анемии, но они случаются гораздо реже и заслуживают отдельного разбора.

В норме гемоглобин составляет 120−160 г/л для женщин и 130-170 г/л для мужчин. Нужно понимать, что в каждом конкретном случае нормы зависят от лаборатирии. Поэтому смотреть нужно на референсные значения той лаборатории, в которой вы сдавали анализ.

Повышенные цифры гемоглобина чаще всего случаются из-за сгущения крови, если человек излишне потеет во время жары, или принимает мочегонные. Еще повышенным гемоглобин может быть у скалолазов и людей, которые часто бывают в горах — это компенсаторная реакция на недостаток кислорода. Еще гемоглобин может повышаться из-за заболеваний дыхательной системы — когда легкие плохо работают и организму все время не хватает кислорода. В каждом конкретном случае нужно разбираться отдельно.

Снижение гемоглобина — признак анемии. Следующим шагом нужно разбираться какой.

Эритроциты — это красные клетки крови, которые транспортируют гемоглобин и отвечают за обменные процессы тканей и органов. Именно гемоглобин, а точнее — его железо, красит эти клетки в красный.

Нормы для мужчин — 4,2-5,6*10*9/литр. Для женщин — 4-5*10*9/литр. Которые опять-таки зависят от лаборатории.

Повышаться эритроциты могут из-за потери жидкости с потом, рвотой, поносом, когда сгущается кровь. Еще есть заболевание под названием эритремия — редкое заболевание костного мозга, когда вырабатывается слишком много эритроцитов.

Снижении показателей обычно является признаком анемии, чаще железодефицитной, реже — другой.

Норма — 80-95 для мужчин и 80-100 для женщин.

Объем эритроцитов уменьшается при железодефицитной анемии. А повышается — при В12 дефицитной, при гепатитах, снижении функции щитовидной железы.

Повышается этот показатель редко, а вот снижение — признак анемии или снижения функции щитовидной железы.

Повышение значений почти всегда свидетельствует об аппаратной ошибке, а снижение – о железодефицитной анемии.

Это процентное соотношение форменных элементов крови к ее общему объему. Показатель помогает врачу дифференцировать, с чем связана анемия: потерей эритроцитов, что говорит о заболевании, или с избыточным разжижением крови.

Это элементы крови, ответственные за формирование тромботического сгустка при кровотечениях. Превышение нормальных значений может свидетельствовать о физическом перенапряжении, анемии, воспалительных процессах, а может говорить о более серьезных проблемах в организме, среди которых онкологические заболевания и болезни крови.

Снижение уровня тромбоцитов в последние годы часто свидетельствует о постоянном приеме антиагрегантов (например, ацетилсалициловой кислоты) с целью профилактики инфаркта миокарда и ишемического инсульта головного мозга.

А значительное их снижение может быть признаком гематологических заболеваний крови, вплоть до лейкозов. У молодых людей — признаками тромбоцитопенической пурпуры и других заболеваний крови. Так же может появляться на фоне приема противоопухолевых и цитостатических препаратов, гипофункции щитовидной железы.

Это основные защитники нашего организма, представители клеточного звена иммунитета. Повышение общего количества лейкоцитов чаще всего свидетельствует о наличии воспалительного процесса, преимущественно бактериальной природы. Также может оказаться признаком так называемого физиологического лейкоцитоза (под воздействием боли, холода, физической нагрузки, стресса, во время менструации, загара).

Нормы у мужчин и женщин обычно колеблются от 4,5 до 11,0*10*9/литр.

Снижение лейкоцитов – признак подавления иммунитета. Причиной чаще всего являются перенесенные вирусные инфекции, прием некоторых лекарств (в том числе нестероидных противовоспалительных и сульфаниламидов), похудение. Гораздо реже — иммунодефициты и лейкозы.

Самый большой пул лейкоцитов, составляющий от 50 до 75% всей лейкоцитарной популяции. Это основное звено клеточного иммунитета. Сами нейтрофилы делятся на палочкоядерные (юные формы) и сегментоядерные (зрелые). Повышение уровня нейтрофилов за счёт юных форм называют сдвигом лейкоцитарной формулы влево и характерно для острой бактериальной инфекции. Снижение — может быть признаком вирусной инфекции, а значительное снижение — признаком заболеваний крови.

Второй после нейтрофилов пул лейкоцитов. Принято считать, что во время острой бактериальной инфекции число лимфоцитов снижается, а при вирусной инфекции и после неё – повышается.

Значительное снижение лимфоцитов может наблюдаться при ВИЧ-инфекции, при лейкозах, иммунодефицитах. Но это случается крайне редко и как правило сопровождается выраженными симптомами.

Редкие представители лейкоцитов. Повышение их количества встречается при аллергических реакциях, в том числе лекарственной аллергии, также является характерным признаком глистной инвазии.

Самая малочисленная популяция лейкоцитов. Их повышение может говорить об аллергии, паразитарном заболевании, хронических инфекциях, воспалительных и онкологических заболеваниях. Иногда временное повышение базофилов не удается объяснить.

Самые крупные представители лейкоцитов. Это макрофаги, пожирающие бактерии. Повышение значений чаще всего говорит о наличии инфекции — бактериальной, вирусной, грибковой, протозойной. А также о периоде восстановления после них и о специфических инфекциях — сифилисе, туберкулезе. Кроме того может быть признаком системных заболеваниях — ревматоидный артрит и другие.

Если набрать кровь в пробирку и оставить на какое-то время — клетки крови начнут падать в осадок. Если через час взять линейку и замерить, сколько миллиметров эритроцитов выпало в осадок — получим скорость оседания эритроцитов.

В норме она составляет от 0 до 15 мм в час у мужчин, и от 0 до 20 мм у женщин.

Может повышаться, если эритроциты чем-то отягощены — например белками, которые активно участвуют в иммунном ответе: в случае воспаления, аллергической реакции, аутоимунных заболеваний — ревматоидный артрит, системная красная волчанка и другие. Может повышаться при онкологических заболеваниях. Бывает и физиологическое повышение, объясняемое беременностью, менструацией или пожилым возрастом.

В любом случае — высокий СОЭ всегда требует дополнительного обследования. Хоть и является неспецифическим показателем и может одновременно говорить о многом, но мало о чем конкретно.

В любом случае по общему анализу крови практически невозможно поставить точный диагноз, поэтому этот анализ является лишь первым шагом в диагностике и некоторым маячком, чтобы понимать, куда идти дальше. Не пытайтесь найти в своем анализе признаки рака или ВИЧ — скорее всего их там нет. Но если вы заметили любые изменения в анализе крови — не откладывайте визит к врачу. Он оценит ваши симптомы, соберет анамнез и расскажет, что делать с этим анализом дальше.

Мы заметили, что в комментариях очень много вопросов по расшифровке анализов, на которые мы не успеваем отвечать. Кроме того, чтобы дать хорошие рекомендации — важно задать уточняющие вопросы, чтобы узнать ваши симптомы. У нас в сервисе очень хорошие терапевты, которые могут помочь с расшифровкой анализов и ответить на любые ваши вопросы. Для консультации переходите по ссылке.

источник

Да, желателен анализ крови полностью, а также возраст и пол.

Анализ на JAK2 выполняется при подозрении на миелопролиферативное заболевание и при соотвеств. показателях крови помогает отдифференцировать напр. еритроцитоз от еритремии/полицитемии.

Уважаемый Dr.Vad, спасибо, что откликнулись. Речь о молодом человеке, 22 года. Не курит.
Клинический анализ крови от 01.02.2007г.
Аппаратура KX-21, страна производитель Япония
Реактивы «SYSMEX» (Япония)
Лейкоциты (10**9/л) 8.4 (норма 4.0-9.0)
Эритроциты (10**12/л) 5.58 (норма 3.90-5.0)
Гемоглобин (г/л) 169 (норма 132-164)
Гематокрит (1/л) 0.489 (0.360-0.480)
Тромбоциты (10**9/л) 238 (150-400)
Средний объем эритроцитов (fl) 87.6 (75-95)
Среднее содержание Hb в 1 эритроците (pg) 30.3 (24.0-34.0)
СОЭ (мм/час) 5 (2-10)
Палочкоядерные (%) 1 (1-6)
Сегментоядерные (%) 53 (47-72)
Эозинофилы (%) 5 (0.5-5)
Базофилы (%) 0 (0-1)
Моноциты (%) 9 (3-11)
Лимфоциты (%) 31 (19-37)
Плазматические клетки (%) 1

Биохимический анализ крови от 05.02.2007г.
Аппаратура Flexor E, страна-производитель Нидерланды
Реактивы «Биакон» (Германия)
Общий белок (г,л) 77.2 (норма 67.0-87.0)
Фибриноген (г/л) 3.50
Креатинин (мкмоль/л) 111.95 (53.0-115.0)
Холестерин (млмоль/л) 4.80 ( Dr.Vad

Видите ли, мне не совсем понятна тактика направления анализа на JAK2 при анализах крови, не превышающих норму, а именно: гемоглобин у мужчин до 175, гематокрит до 52% (0,52), эритропоэтин при подозрении на полицитемию также снижен, а в анализе — норма. Что на УЗИ брюшной полости?

Предположим, что все-таки данная мутация действительно имеется у Вашего сына (а не лабораторная ошибка) при отсутствии критериев для диагноза полицитемия, и имеются некоторые данные, что быть может в будущем у носителей такой мутации через . надцать разовьется миелопролиферативное заболевание. Что конкретно это может дать в тактике ведения/наблюдения — профилактического лечения нет, диагноза латентного МПЗ как такового тоже нет (хотя подозреваю, что если для вашего леч. врача вышеуказанные показатели — патология, то будет попытка постановки диагноза полицитемия/эритремия).

Есть ли у Вашего сына дефицит веса? Проблемы с ЖКТ (немотивир. поносы, боли при дефекации)? Определяли ли ему кроме железа, ожсс, ферритин? Много ли из указанного в сообщении 2 по ссылке имеется у него? http://forums.rusmedserv.com/showthread.php?t=30256

Сегодня мы повторили анализ на мутацию гена в другой лаборатории (НИИ Гематологии). Результат будет в течение недели.
Есть еще пара анализов 2003г.
Биохимический анализ от 20.12.2003г. (возраст 17 лет)
Билирубин общий 26,8 мкмоль/л
Билирубин прямой 4,1 мкмоль/л
Глюкоза 4,8 ммоль/л
Холестерин 4,8 мкмоль/л
Креатинин 85 ммоль/л
Мочевина 5,0 ммоль/л
Щелочная фосфатаза 90 Е/л
АЛТ 14 Е/л
АСТ 21 Е/л
ГГТП гамма-глютамилтранспептидаза 13 Е/л
Калий 4,6 ммоль/л
Натрий 140 ммоль
Кальций 2,64 ммоль/л
Кальций ионизированный 1,11 ммоль/л
Железо 48,6
Фосфор (неорг.) 1,26

В это же время клиничесикй анализ крови:
Эритроциты 5,18
Гемоглобин 157
Тромбоциты 291
СОЭ 4
Лейкоциты 6,5
Эозозинофилы 1
Палочкоядерные 1
Сегментоядерные 47
Лимфоциты 49
Моноциты 2
УЗИ брюшной полости и запись гематолога из медкарты постараюсь сейчас прикрепить.
Дефицита веса нет. Проблемы с ЖКТ случаются, но он вообще редко жалуется, расспрошу его поподробнее. Ссылку сейчас изучу. Спасибо Вам, Вадим Валерьевич.

[ Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [ Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [ Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [ Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] [ Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Селезенка тоже не увеличена.
Все эти иммуноисследования — набор заумных фраз и ничего не значат.

Уточните у сына по поводу симптомов по ссылке и желательно посмотреть ферритин.

Показателя RDW не нашла. Рост 1,73, вес 72 кг. Телосложение обычное.
слабость, повышенная утомляемость; Да
беспокойство, недостаточная концентрация внимания; Да
снижение трудоспособности; Да
дневная сонливость; Да
психологическая лабильность; Да
головные боли по утрам; Нет
пониженный аппетит; Нет
тяжесть в пояснице/боли в спине к концу рабочего дня; Нет
непроизвольное желание шевелить/двигать ногами перед засыпанием; Нет
повышенная предрасположенность к инфекциям (в том числе герперические высыпания на лице, фурункулез, рецидивирующие вагинозы/молочница);- Частые ОРВИ- да
гипотония, склонность к обморокам в душной обстановке; Нет
зябкость рук и ног; Нет
немотивированный субфебрилитет; Да
сухость кожи; Нет
ломкость, выпадение волос; Нет
ломкость и исчерченность ногтей; Нет
трещины кожи ног и рук; Нет
стоматит, глоссит, хейлит, кариес; Нет
голубоватый оттенок склер (белочная оболочка глаза); Нет
трyдности при проглатывании твердой пищи; Нет
снижение мышечного тонуса, мышечная слабость; Бывает
императивные позывы на мочеиспускание, недержание мочи при смехе и чихании, ночное недержание мочи; Нет
неустойчивый стул, снижение желудочной секреции, атрофический гастрит., Бывает
__________________

В декабре 2008г. обследовались у инфекциониста.
Антитела Вирус Эпштейн Бара IgM- отр., IgG ранн.-отр., IgG яд.ант.- полож.
Антитела Цитомегаловирус Ig M- отр., IgG 1:400

Энштейна-Барр вирус (HHV 4) – ДНК кровь ПЦР – отрицательный
Цитомегаловирус (HHV 5)- ДНК кровь ПЦР – отрицательный
Токсоплазма гондии – ДНК кровь ПЦР – отрицательный
Токсоплазмоз anti-Toxo IgG :

источник

О найденных недочетах пишите support@03.ru.

Статистика
За сутки добавлено 15 вопросов, написано 38 ответов, из них 5 ответов от 3 специалистов в 3 конференциях.

С 4 марта 2000-го 375 специалистов написали 511 756 ответов на 2 329 486 вопросов

1. Анализ крови1455
2. Беременность1368
3. Рак786
4. Анализ мочи644
5. Диабет590
6. Печень533
7. Железо529
8. Гастрит481
9. Кортизол474
10. Диабет сахарный446
11. Психиатр445
12. Опухоль432
13. Ферритин418
14. Аллергия403
15. Сахар крови395
16. Беспокойство388
17. Сыпь387
18. Онкология379
19. Гепатит364
20. Слизь350

Здравствуйте.у меня в апреле был диагноз М167.6.Сдала анализ на JAK2 результат положительный аллельная нагрузка 20 +-1.Я пью варвфарин.МНо 2.36.Гемоблобин 178.Подскажите,чем опасен этот Джак? открыть

Здравствуйте, Я в панике. В крови обнаружены высокие тромбоциты — 907. Назначили тромбоасс, через 2 недели — 703. Сделали молекулярно-генетическое исследование: «В исследуемом… открыть (еще 137 сообщений)

27 сентября 2019 г. / Марина

. , поднимается до 38.5. Сбиваем деклофинаком в/м. Сделали стерн.пункцию, патологии не нашли , кроме плазмат.клеток — 5%. Сдали jak2,ждем результат. Трепанобиопсию сделали, тоже ждем результат. Вопрос — что делать сейчас с селезенкой? Вызывает дискомфорт. . смотреть

. 905,ходила к гематологу он сказал что возможно у меня редкое заболевание истинная полицитамия,и сказал сдать на ген JAK2(чтоб это проверить),скажите пожалуйста какие есть методы лечения этой болезни и какие ещё можно сделать диагностические методы ,так . открыть

Здравствуйте, Дмитрий Александрович..Мне47 лет, поставлен диагноз Сублейкемический мелиоз.Хроническая фаза.(по ОАК)с сентября пью гидреа по 2капс. в день, 10 дней в мес.… открыть

. описание трепанобиоптата костного мозга, в том числе степень фиброза (окраска по Gomori), — молекулярно-генетические тесты — стандартное цитогенетическое исследование, тесты Jak2 V617F, MPL1, CALR, — наличие сопутствующих хронических заболеваний. смотреть

. В 07.21.2018 сдал анализы на мутацию гена jak2 показал » положительный». на данный момент тромбоциты 600-650 . . Гематолог поставил диагноз эссенциальный трамбоцитоз. Так как jak2 положительный. Назначил пить тромбо асс который уровень тромбоцитов не . открыть

. . В 07.21.2018 сдал анализы на мутацию гена jak2 показал » положительный». на данный момент тромбоциты 600-650 . . Гематолог поставил диагноз эссенциальный трамбоцитоз. Так как jak2 положительный. Назначил пить тромбо асс который уровень тромбоцитов не . открыть

Здравствуйте Доктор! Помогите пожалуйста разобраться с анализами крови Гематокрит 49.1% 39-0 ‘ 49-0 Гемоглобин 17.1 г/дл 13.2 17.3 Эритроциты 5.62 млн/мкл 4.30 5.70 МСV (ср. объем эритр.)… открыть

Здравствуйте. Для уточнения диагноза нужно сдать кровь на уровень сывороточного эритропоэтина и на исследование полиморфизма гена Jak2 V617F. смотреть

. анализ крови в пределах нормы; эритропоэтин 7.17, ферритин 39.2, железо сыворотки 23.41. JAK2 положительный 14.2%. Трепанобиопсия: эритроидный ростовое расширен , представлен рыхлыми , очагово рассыпающимископлением эритроцитов нормоблачтияеского ряда, . открыть

Добрый день, уважаемый Дмитрий Александрович! Мужчине 34 года. Курит. В ОАК — лейкоциты -8,4*10/л, эритроциты — 9,67* 10/л, HB- 179 г/л, HCT — 61,8, MCV-63,9,MCH-18,5PLT-280 *109/л, СОЭ- 1 мм/час. УЗИ -печень,… открыть

Здравствуйте. Для уточнения диагноза нужно сдать кровь на уровень эритропоэтина, а также на полиморфизм генов Jak2 V617F, MPL1, CALR. При таком анализе показано снижение уровня гемоглобина и эритроцитов либо лекарственными препаратами (гидроксикарбамид, . смотреть

Добрый день! Подскажите, пожалуйста, анализ на мутацию в гене янус киназы Jak2 бывает одного или нескольких видов? Врач не пояснил в какой конкретно экзоне нужно исследование.Анализ назначен подростку 15 лет по поводу высокого гемоглобина (175-195). открыть

источник

Анализ на JAK2-мутацию — это лабораторное исследование при миелопролиферативных заболеваниях крови: хроническом миелолейкозе, истинной полицитемии, эссенциальной тромбоцитемии и идиопатическом миелофиброзе.

Cинонимы: JAK2 mutation, Janus kinase 2 mutation.

соматическая мутация в положении 1849 G>T гена JAK2 (Янусовой киназы), изменяет стволовую кроветворную клетку и нарушает процесс образования клеток крови.

JAK2-мутация положительна при следующих заболеваниях:

Анализ на JAK2 мутацию применяют для диагностики миелопролиферативных заболеваний и исключения вторичных причин повышенного уровня тромбоцитов (вторичной тромбоцитемии) и эритроцитов (вторичного эритроцитоза).

Ген JAK2 расположен на 9-й хромосоме (в положении 9p24) и кодирует протеиновую тирозинкиназу JAK2, которая, в свою очередь входит в группу янусовых протеинкиназ (JAK1, LAK2, JAK3, JAK4).

JAK2 представлена во всех клетках тела, в том числе и клетках крови, где участвует в передаче сигнала и активирует транскрипцию.

Мутация JAK2 приводит к дерегуляции JAK-STAT и последующему аномальному накоплению онкопротеинов с фенотипическими чертами миелопролиферативных неоплазий.

Миелопролиферативные заболевания — группа заболеваний костного мозга, объединенных в вместе по признаку первичной мутации на уровне стволовой клетки крови. Характеризуется не контролируемым делением и созреванием одной или нескольких клеточных линий крови (эритроциты, лейкоциты, тромбоциты) и постепенным угнетением нормального кроветворения.

Слово «миелопролиферативный» значит, что костный мозг (на греческом миелос) пролиферирует — вырабатывает в избыточном количестве клетки крови. Нарушение на уровне плюрипотентной стволовой клетки (плюрипотентный — значит может развиваться в любую сторону — как в лейкоциты, так и эритроциты или тромбоциты).

Например, при истинной полицитемии увеличивается число прежде всего эритроцитов, при тромбоцитемии — тромбоцитов, первичном миелофиброзе — также тромбоцитов, а при хроническом миелолейкозе — лейкоцитов (гранулоцитов).

Частота миеопролиферативных заболеваний довольно большая, ежегодно заболевают 6-9 человек из 100 тысяч. Чаще болеют люди старшего возраста, после 50-ти лет.

• общая слабость
• снижение веса и отсутствие аппетита
• повышенная потливость, особенно в ночные часы
• тяжесть в правом/левом подреберье

• повышенное/сниженное число тромбоцитов,эритроцитов, лейкоцитов в крови
• анемия — снижение уровня гемоглобина в крови неясного происхождения

• аллель-специфическая полимеразная цепная реакция (ПЦР) (AS-PCR)
• прямое секвенирование продуктов ПЦР
• ПЦР в реальном времени (real-time PCR)

Аналитическая чувствительность и специфичность секвенирования 99%.

• общий анализ крови — эритроциты, эритроцитарные индексы, гемоглобин, гематокрит, лейкоциты и лейкоцитарная формула, тромбоциты
• микроскопия мазка крови
• витамин В12, фолиевая кислота
• эритропоэтин
• биохимический анализ крови
• СОЭ — скорость оседания эритроцитов
• электрофорез белков крови
• онкомаркеры
• BCR/ABL мутация
• CALR-мутация
• MPL-мутация
• стернальная пункция или трепанобиопсия

Отрицательный результат исследования на JAK2-мутацию не исключает диагноз миелопролиферативного заболевания, но делает его менее вероятным.

источник

Истинная полицитемия сопровождается увеличением риска тромбоза и в редких случаях острого лейкоза и миелофиброза.

Также может развиваться гепатоспленомегалия. Диагноз устанавливается на основании общего анализа крови, тестирования на наличие мутаций гена 1АК2 и клинических критериев. Лечение включает использование низких доз аспирина у всех пациентов и миелосуппрессивных препаратов у пациентов в группе высокого риска. Кровопускание раньше было стандартом лечения, но сейчас его роль противоречива.

Истинная полицитемия — это наиболее распространенное миелопролиферативное заболевание. Заболеваемость им в США составляет 1,9/100 000, при этом риск увеличивается с возрастом. ИП несколько чаще возникает у мужчин. У детей ИП встречается очень редко.

При ИП отмечается усиленная пролиферация всех клеточных ростков. В связи с этим ИП иногда называют панмиелозом из-за увеличения содержания представителей всех 3 клеточных линий периферической крови. Усиленная продукция одного эритроцитарного ростка называется эритроцитозом. Изолированный тромбоцитоз может наблюдаться при ИП, однако чаще он возникает по другим причинам (вторичный эритроцитоз).

Внекостномозговое кроветворение может происходить в селезенке, печени и других органах, которые могут служить местом образования клеток крови. Оборот клеток периферической крови возрастает. В конечном итоге заболевание может перейти в фазу истощения, проявления которой неотличимы от первичного миелофиброза. Трансформация в острый лейкоз отмечается редко, однако риск возрастает при использовании алкилирующих препаратов и радиоактивного фосфора. Последний следует использовать только в редких случаях или не использовать вовсе.

Осложнения. При ИП возрастает объем циркулирующей крови и увеличивается ее вязкость. Пациенты склонны к развитию тромбоза. Тромбоз может возникать в большинстве сосудов, приводя к инсультам, транзиторным ишемическим атакам или к синдрому Бадда-Киари. В прошлом эксперты считали, что повышенная вязкость крови является фактором риска тромбоза. Последние исследования указывают на то, что риск тромбоза может в первую очередь зависеть от выраженности лейкоцитоза. Однако эту гипотезу еще предстоит проверить в специально разработанных для этой цели проспективных исследованиях.

Функция тромбоцитов может быть нарушена, что повышает риск кровотечений. Ускоренный оборот клеток может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты, тем самым увеличивая риск развития подагры и формирования камней в почках.

Генетические факторы. Клональный гемопоэз является отличительной чертой ИП. Это свидетельствует о том, что причиной пролиферации является мутация стволовых кроветворных клеток. Мутация JAK2 V617F (или одна из нескольких других более редких мутаций гена JAK2) обнаруживается практически у всех пациентов с ИП. Однако практически с полной уверенностью можно утверждать, что существуют и другие мутации, лежащие в основе заболевания. Они поддерживают JAK2 белок в состоянии постоянной активности, что приводит к избыточной пролиферации клеток независимо от концентрации эритропоэтина.

Её обнаруживают или случайно по высокому гемоглобину или по симптомам повышенной вязкости, таким как утомляемость, потеря концентрации внимания, головные боли, головокружение, потемнения в глазах, кожный зуд, носовые кровотечения. Иногда она проявляется заболеваниями периферических артерий или поражением сосудов головного мозга. Пациенты часто плеторичны, и у большинства пальпируют увеличенную селезёнку. Могут возникать тромбозы и часто пептическая язва, иногда осложнённая кровотечением.

Истинная полицитемия часто протекает бессимптомно. Иногда увеличение числа циркулирующих эритроцитов и повышение вязкости сопровождаются слабостью, дурнотой, нарушениями зрения, усталостью и одышкой. Частым симптомом является зуд, особенно после душа. Может отмечаться покраснение лица и расширение вен сетчатки, а также покраснение и болезненность ладоней и подошв, иногда в сочетании с ишемией пальцев (эритромелалгия). Часто наблюдается гепатомегалия, у 75% пациентов встречается спленомегалия (иногда резко выраженная).

Тромбоз может вызывать симптомы в пораженном участке (например, неврологическая патология при инсульте или транзиторных ишемических атаках, боль в ногах, отек ног или и то и другое при тромбозе сосудов нижних конечностей, односторонняя потеря зрения при тромбозе сосудов сетчатки).

Кровотечения отмечаются у 10% пациентов.

Ускоренный метаболизм может вызывать субфебрильную температуру и приводить к потере веса, что указывает на переход заболевания в фазу истощения. Последняя клинически неотличима от первичного миелофиброза.

• Общий анализ крови.
• Тестирование на мутации гена JAK2.
• В некоторых случаях — исследование костного мозга и определение плазменной концентрации эритропоэтина.
• Применение критериев ВОЗ.

Подозрение на ИП часто возникает уже на этапе общего анализа крови, однако оно также должно возникать при наличии соответствующих симптомов, в частности синдрома Бадда-Киари (стоит, однако, отметить, что у некоторых пациентов синдром Бадда-Киари развивается до повышения гематокрита). Нейтрофильный лейкоцитоз и тромбоцитоз являются частыми, но не обязательными проявлениями. Пациенты с изолированным увеличением уровня гемоглобина или эритроцитозом также могут иметь ИП, однако в таких случаях в первую очередь следует исключить вторичный эритроцитоз. ИП также можно заподозрить у некоторых пациентов с нормальным уровнем гемоглобина, но с микроцитозом и признаками дефицита железа. Эта комбинация признаков может возникать при гемопоэзе, протекающем на фоне ограниченных запасов железа, что является отличительной чертой некоторых случаев ИП.

ВОЗ были разработаны новые критерии диагностики. Таким образом, пациенты с подозрением на ИП обычно должны быть протестированы на наличие мутаций гена JAK2.

Исследование образца костного мозга не всегда обязательно.

В тех случаях, когда оно проводится, в костном мозге обычно обращают на себя внимание панмиелоз, большая величина и скученность мегакариоцитов. В некоторых случаях обнаруживаются ретикулиновые волокна. Однако никакие изменения костного мозга не позволяют с абсолютной уверенностью отличить ИП от других патологических состояний (например, врожденной семейной полицитемии), сопровождающихся эритроцитозом.

Концентрация эритропоэтина в плазме у пациентов с ИП обычно низкая или находится у нижней границы нормы. Повышенная концентрация указывает на вторичную природу эритроцитоза.

В некоторых случаях проводится исследование на эндогенное формирование колоний эритроидных клеток в пробирке (предшественники эритроцитов, взятые из периферической крови или костного мозга пациентов с ИП, в отличие от таковых у здоровых людей могут формировать эритроидные клетки в культуре без добавления эритропоэтина).

Определение совокупной массы эритроцитов при помощи эритроцитов, меченных хромом, может помочь отличить истинную и относительную полицитемию, а также отличить полицитемию от миелопролиферативных заболеваний. Однако техника выполнения этого теста сложна. Обычно он не проводится,учитывая его ограниченную доступность и тот факт, что он стандартизирован для использования только на уровне моря.

К неспецифическим отклонениям лабораторных показателей, которые могут отмечаться при ИП, относится повышение концентрации витамина В₁₂ и увеличение В₁₂ — связывающей способности, а также гиперурикемия и гиперурикозурия (присутствуют у >30% пациентов), повышенная экспрессия гена PRV-1 в лейкоцитах, снижение экспрессии гена C-mpl (рецептора тромбопоэтина) в мегакариоцитах и тромбоцитах. Эти тесты не обязательны для установления диагноза.

Диагностика полицитемии обсуждается в подразделе «Повышенное содержание гемоглобина». Для диагностики важно увеличение массы эритроцитов при отсутствии причин для вторичного эритроцитоза и спленомегалия. Число нейтрофилов и тромбоцитов часто увеличено, в костном мозге можно обнаружить патологический кариотип, и in vitro культура костного мозга демонстрирует автономный рост при отсутствии добавления факторов роста.

В целом ИП сопряжена с укорочением продолжительности жизни. Медиана выживаемости всех пациентов составляет от 8 до 15 лет, хотя многие живут гораздо дольше. Частая причина смерти — это тромбоз. Следующими по частоте идут осложнения миелофиброза и развитие лейкоза.

Средняя выживаемость после установления диагноза у больных, получающих лечение, превышает 10 лет. Некоторые больные живут более 20 лет; однако цереброваскулярные и коронарные осложнения возникают у 60% больных. Заболевание может перейти в другое миелопролиферативное нарушение; миелофиброз развивается у 15% больных. Острый лейкоз появляется, главным образом, у пациентов, получавших радиоактивный фосфор.

Терапия должна быть подобрана индивидуально с учетом возраста, пола, состояния здоровья, клинических проявлений и результатов гематологических исследований. Пациентов разделяют на группу высокого риска и группу низкого риска. К группе высокого риска относят пациентов >60 лет с анамнезом тромбоза или транзиторных ишемических атак, либо и того,и другого.

Аспирин. Аспирин снижает риск возникновения тромбоза. В связи с этим пациенты, которым проводятся только кровопускания или кровопускания, должны получать аспирин. Более высокие дозы аспирина сопряжены с недопустимо высоким риском кровотечений.

Кровопускание. Кровопускание было основой лечения пациентов в группах как высокого, так и низкого риска, поскольку эксперты считали, что оно снижает вероятность тромбоза. Обоснованность кровопусканий в настоящее время неоднозначна, поскольку новые исследования указывают на то, что уровень гемоглобина может не коррелировать с риском тромбоза. Некоторые клиницисты больше не придерживаются строгих рекомендаций в отношении кровопусканий. Кровопускание по-прежнему остается одной из возможных альтернатив для любого пациента. У незначительной доли пациентов с гиперемией кожи и повышенной вязкостью крови кровопускание может уменьшать выраженность симптомов. Стандартный пороговый уровень гематокрита, выше которого проводится кровопускание, составляет >45% у мужчин и >42% у женщин. Как только величина гематокрита становится ниже пороговой, она проверяется ежемесячно и поддерживается на одном и том же уровне путем дополнительных кровопусканий, которые выполняют по мере необходимости. Если необходимо, внутрисосудистый объем восполняется кристаллоидными или коллоидными растворами.

Миелосупрессивная терапия показана пациентам из группы высокого риска.

Радиоактивный фосфор (32Р) долгое время использовался для лечения ИП. Эффективность лечения составляет от 80 до 90%. Радиоактивный фосфор хорошо переносится и требует меньшей частоты посещений клиники после достижения контроля над заболеванием. Однако применение радиоактивного фосфора сопряжено с увеличением риска развития острого лейкоза. Лейкоз, возникающий после такой терапии, часто резистентен к индукционной терапии и всегда неизлечим. Таким образом, применение радиоактивного фосфора требует тщательного отбора пациентов (например, препарат следует назначать только тем пациентам, чья ожидаемая продолжительность жизни в связи с сопутствующей патологией не превышает 5 лет). Назначать его стоит только в редких случаях. Многие врачи не используют его вовсе.

Гидроксимочевина подавляет фермент рибонуклеозиддифосфат-редуктазу. Она также используется для подавления активности костного мозга. Однозначных данных о способности гидроксимочевины провоцировать лейкоз нет. Однако вероятность трансформации в лейкоз существует, хотя она и мала. Пациентам еженедельно выполняют анализ крови. После достижения равновесного состояния интервалы между анализами крови увеличивают до 2 недель, а затем до 4 недель. Если уровень лейкоцитов падает

источник

Сопутствующая JAK2 V617F-положительная полицитемия vera и BCR-ABL-положительная хроническая миелогенная лейкемия, обработанная ruxolitinib и dasatinib

Миелопролиферативные новообразования (МПН) представляют собой миелоидные злокачественные опухоли, характеризуемые клональной миелопролиферацией на основе стволовых клеток. Существует семь назначенных условий в категории MPN, включая хроническую миелогенную лейкемию (CML) и полицитемию vera (PV) .1 CML характеризуется наличием филадельфийской хромосомы (Ph), транслокацией с участием хромосом 9 и 22, что приводит к образование слитого гена BCR-ABL. PV является Ph-отрицательным MPN, характеризующимся эритроцитозом и наличием активирующей мутации JAK2 в> 95% случаев. PV и CML считаются взаимоисключающими; однако в литературе были описаны редкие случаи одновременного Ph-положительного CML и JAK2 V617F-положительных PV.2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Предыдущие сообщения предположили, что эти два нарушения могут возникать независимо , 2, 3, 4 или из одного и того же клона, 5, 6, 7, 8, 9, но окончательный клональный анализ никогда не был документирован. Мы сообщаем о случае пациента с JAK2 V617F-положительным PV, который впоследствии развил хронический фазовый Ph-положительный CML. Пациентка успешно лечилась комбинацией дазатиниба и руксилитиниба. Цитогенетические и молекулярные ответы предполагали, что оба беспорядка возникали независимо, что было подтверждено анализом генотипирования колоний, полученных из одной клетки.

55-летняя женщина впервые была диагностирована с PV в 2001 году, когда она представила гемоглобин (Hgb) 20,0 г / дл. В течение последующих 10 лет пациент проходил лечение аспирином и прерывистой гидроксимочевиной и анагрелидом с плохим соблюдением. В мае 2011 года (через 10 лет после первоначальной диагностики PV) у нее наблюдалась ухудшающаяся усталость, потеря веса и спленомегалия. Лабораторные исследования показали повышенное количество лейкоцитов (WBC) 45 × 109 / л и Hgb 9,5 г / дл. Изучение периферического мазка продемонстрировало лейкоэритробластические изменения с небольшим количеством циркулирующих взрывов. Биопсия костного мозга показала гиперцеллюлярность с гранулоцитарной и мегакариоцитарной гиперплазией, отсутствие избыточных бластов и умеренный фиброз при окрашивании ретикулина. Первоначально подозревался диагноз пост-PV-миелофиброза; однако цитогенетика показала t (9; 22) в 20 из 20 метафазных клеток, и флуоресценция in situ гибридизации для BCR-ABL была положительной (92,5%). Количественная ПЦР для JAK2 V617F выявила аллельную нагрузку 6%. Поэтому оказалось, что у пациента развился ХМЛ с относительным клональным доминированием над PV.

Лечение дазатинибом 100 мг в день было начато в июле 2011 года, что привело к значительному улучшению лейкоцитоза и анемии у пациента в течение 1 месяца (рисунок 1a). Вскоре после этого, ее WBC и количество тромбоцитов начали расти. Через три месяца после начала дазатиниба полный анализ крови пациента (CBC) показал WBC 42 × 109 / л, Hgb 12,3 г / дл и количество тромбоцитов 799 × 109 / л. BCR-ABL с помощью флуоресцентной гибридизации in situ уменьшился до 4,0%, однако, аллеля JAK2 V617F увеличилась до 83% (рисунок 1b). Поэтому рецидив лейкоцитоза и тромбоцитоза у этого пациента, по-видимому, вызван повторным появлением клона JAK2-мутанта в условиях подавления BCR-ABL-положительного клона CML дазатинибом.

Пациент был обработан гидроксимочевиной без значительного улучшения лейкоцитоза или тромбоцитоза, и также не было ответа, когда гидроксимочевина была заменена на анагрелид. Повторная биопсия костного мозга, проведенная в мае 2012 года (через 300 дней после начала дазатиниба), выявила гиперклеточный мозг, не увеличивала количество бластов и тяжелый фиброз при окрашивании ретикулина. Цитогенетический анализ продемонстрировал полный цитогенетический ответ с BCR-ABL с помощью qRT-PCR, который был обнаружен при 0,001% (нормированный на β-2 микроглобулин). Несмотря на минимальную остаточную клональную нагрузку у ХМЛ, пациент продолжал сообщать об усталости и плохом аппетите, прогрессирующей потере веса в 15 фунтов и стойкой спленомегалии.

Из-за прогрессирующего увеличения количества, продолжающихся конституционных симптомов и низкой переносимости гидроксимочевины, лечение руксилитинибом 10 мг два раза в день начиналось (в дополнение к продолжению дазатиниба) в июне 2012 года. В течение 6 недель наблюдалось значительное улучшение в крови пациента (WBC 11,9 × 109 / л, Hgb 11,9 г / дл, тромбоциты 297 × 109 / л), а также улучшение конституциональных симптомов и спленомегалии. Пациент допустил лечение комбинацией руксилитиниба и дазатиниба, но было отмечено, что у него ухудшается анемия в сентябре 2012 года, примерно через 4 месяца после начала лечения с обеих терапий. Ей было рекомендовано провести ruxolitinib, но случайно провел dasatinib в течение 1 месяца. Впоследствии дазатиниб был возобновлен, и ruxolitinib был проведен в октябре 2012 года в течение месяца, после чего улучшился Hgb пациента, и она была перезапущена на ruxolitinib при уменьшенной дозе 5 мг два раза в день. Через два месяца дозу руксилитиниба увеличивали до 10 мг, чередуя с 5 мг два раза в день.

Через три года после начала лечения дазатинибом и руксилитинибом симптомы пациента и CBC остаются стабильными, и она продолжает комбинированную терапию с помощью дазатиниба и руксилитиниба. Пациент сохранил полный цитогенетический ответ с BCR-ABL низкого уровня, обнаруживаемый с помощью qRT-PCR, в то время как у аллеля JAK2 V617F колеблется от 43 до 96%.

Последовательные количественные измерения BCR-ABL и JAK2 V617F после лечения дазатинибом продемонстрировали заметное снижение уровней BCR-ABL с одновременным увеличением нагрузки на аллель JAK2 V617F, что свидетельствует о том, что эти два заболевания возникли из независимых клонов. Для дальнейшего решения этой проблемы одиночные клетки-предшественники-предшественники были выделены и генотипированы для BCR-ABL и JAK2 V617F (рисунок 2). Большинство колоний продемонстрировали только присутствие JAK2 V617F или BCR-ABL, но не оба, подтверждающие, что эти два нарушения возникли в пределах отдельных клонов.

В нескольких других случаях сообщалось об аналогичном увеличении аллельной нагрузки JAK2 V617F после успешного лечения ингибитором тирозинкиназы ABL (TKI), 5, 6, 7, 8, включая недавно опубликованный отчет двух пациентов с PV / CML, которые получали комбинация иматиниба и руксилитиниба. Как и в нашем случае, лечение иматинибом не привело к улучшению конституциональных симптомов или спленомегалии у обоих пациентов, хотя оба они достигли полного цитогенетического и основного молекулярного ответа их ХМЛ. Добавление ruxolitinib к иматинибу в обоих случаях привело к улучшению конституциональных симптомов и спленомегалии; однако оба пациента нуждались в снижении дозы ruxolitinib и иматиниба из-за гематологической токсичности.

Насколько нам известно, это первый случай пациента с параллельным PV и CML, обработанным ингибитором JAK, и ABL TKI второго поколения, который окончательно демонстрирует, что два новообразования возникли из отдельных клонов. Ни в одном из предыдущих случаев не сообщалось о корреляционном клональном анализе пациентов, получавших эту комбинацию терапии. Генотипирование отдельных колоний-предшественников предполагает, что эти два нарушения возникли из независимых клонов, что согласуется с результатами серийных количественных измерений BCR-ABL и JAK2 V617F во время лечения; однако все же возможно, что эти два клона возникли из общего клона предков.

Комбинация ruxolitinib и dasatinib была безопасна и эффективна при лечении сопутствующих PV и CML у этого пациента. Оптимальный график лечения (например, синхронный, последовательный или синкопированный режим TKI) для лечения пациентов с сопутствующим PV / CML до сих пор неясен, но может потенциально руководствоваться молекулярным мониторингом и биологическим корреляционным анализом. В конечном счете, лучший подход к лечению будет определяться кинетической динамикой каждого клона и переносимость объединения TKI.

Эта работа была поддержана грантами NIH K08HL106576 (Oh), K12HL087107 (Oh) и T32HL007088 (Engle, Fisher). Техническая поддержка была оказана лабораториями по приобретению тканей и проточной цитометрии сердца им. Элвина Дж. Ситермана, которые поддерживаются грантом поддержки NCI Cancer Center P30CA91842. Мы благодарим Д. Мур за помощь в банковском обслуживании тканей и Л. Хе, Г. Риппбергером и М. Фулбрайтом за помощь в экспериментах по генотипированию JAK2 и BCR-ABL.

Авторы объявили, что нет никаких конфликтов интересов.

Гематологические, цитогенетические и молекулярные данные. (a) Показатели CBC во времени показаны в отношении лечения дазатинибом и руксилитинибом. (b) Цитогенетический и молекулярный анализ BCR-ABL и JAK2 V617F с течением времени показаны в отношении лечения дазатинибом и руксилитинибом.

Генотипирование отдельных колоний-предшественников. Информированное согласие было получено от пациента, и образцы были собраны в соответствии с протоколом, одобренным Комитетом по исследованиям в области Вашингтонского университета (№ 01-1014). Колонии были выделены из периферической крови во время диагностики CML и были генотипированы для BCR-ABL и JAK2 V617F. Показано количество колоний с каждым генотипом.

источник

А.М. САВРИЛОВА¹, А.В. КОСТЕРИНА², А.Р. АХМАДЕЕВ¹

¹Республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский Тракт, д. 138

²Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49

Саврилова Алсу Мухарямовна — врач-гематолог консультативной поликлиники, тел. +7-905-312-63-09, e-mail: а[email protected] 1

Костерина Анна Валентиновна — ассистент кафедры госпитальной терапии, тел. +7-917-273-77-68, e-mail: [email protected] 2

Ахмадеев Арслан Радикович — заведующий отделением гематологии, тел. +7-927-240-55-90, e-mail: [email protected] 1

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) — это клональные заболевания, характеризующиеся избыточной пролиферацией (выработкой клеток) одного или нескольких ростков кроветворения. К частым миелопролиферативным заболеваниям относятся истинная полицитемия, (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ). Были выявлены специфические молекулярные аномалии, характерные для этих заболеваний. Наиболее часто встречаемая — мутация гена Янус-киназы 2 (Jak2 V617F).

Ключевые слова: хронические миелопролиферативные заболевания, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, первичный миелофиброз, мутация Jak2 V617F.

A.M. SAVRILOVA¹, A.V. KOSTERINA², A.R. AKHMADEYEV¹

¹Kazan State Medical University, 49 Butlerov St., Kazan, Russian Federation 420012

²Republic Clinical Hospital of the Ministry of Healthcare of the Republic of Tatarstan, 138 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation 420064

Savrilova A.M. — doctor-hematologist of Consultative Outpatient Policlinic, tel. +7-905-312-63-09, e-mail: а[email protected] 1

Kosterina A.V. — Assistant Lecturer of Hospital Therapy Department, tel. +7-917-273-77-68, e-mail: [email protected] 2

Akhmadeyev A.R. — Head of Hematology Department, tel. +7-927-240-55-90,

Chronic myeloproliferative diseases (CMPD) are clonal disorders with excess proliferation (cell production) of one or more lineages of hematopoiesis. The most common CMPDs are polycythemia vera, essential thrombocytosis and idiopathic primary myelofibrosis. Specific molecular abnormalities were found that are characteristic for these disorders. The most common of them is mutation of gene Janus kinase 2 (Jak2 V617F).

Key words: chronic myeloproliferative diseases, polycythemia vera, essential thrombocytosis, idiopathic primary myelofibrosis, mutation Jak2 V617F.

Хронические миелопролиферативные заболевания (ХМПЗ) — это заболевания, характеризующиеся избыточной пролиферацией (выработкой клеток) одного или нескольких ростков кроветворения, включающие несколько клональных Ph-негативных гематологических болезней. К частым миелопролиферативным заболеваниям относятся истинная полицитемия, (ИП), эссенциальная тромбоцитемия (ЭТ) и первичный миелофиброз (ПМФ) [1]. Их происхождение связано с трансформацией гемопоэтической стволовой клетки, результатом чего служит чрезмерная продукция зрелых клеток эритроидного, мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков с относительно продолжительным течением заболевания.

Последние 5 лет ознаменовались фундаментальными успехами в понимании патогенеза этих болезней. Была выявлена специфическая для этих заболеваний молекулярная аномалия — приобретенная точечная мутация гена Янус-киназы 2 (Jak2 V617F), обнаруживаемая при ИП, ЭТ и ПМФ [2]. Данная мутация была открыта у большинства пациентов с ИП и у 50-60 % пациентов с ЭТ и ПМФ (табл. 1).

Таблица 1. Молекулярные аномалии, связанные с «классическими» миелопролиферативными заболеваниями

Все члены семейства Янус-киназ (JAK1, JAK2, JAK3) и тирозинкиназа 2 (Tyk2) имеют активный киназный домен JH1 и сходный по строению домен JH2, осуществляющий функцию подавления активности киназы. Наличие двух сходных по строению, но противоположных по функции доменов в одной тирозинкиназе напоминает римского бога двуликого Януса, который смотрел одновременно в двух направлениях. Это послужило поводом для обозначения этих тирозинкиназ как Янус-киназ. Функция белков JAK заключается в том, что они служат промежуточным звеном между рецепторами на мембране клетки и сигнальными молекулами. Когда определенные цитокины или факторы роста (эритропоэтин (ЭПО), тромбопоэтин (TПO), гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ), интерферон-γ (ИФН-γ) и др.) связываются с рецепторами JAK-киназ на поверхности клетки, JAK-киназы активируются (фосфорилируются). Далее происходит последовательное фосфорилирование (активирование) белков семейства STAT (передатчик сигнала и активатор транскрипции). Активация путей JAK2 также приводит к активации сигнальных путей с участием митоген-активированного протеина (МАР-киназы), фосфатидилинозитол-3-киназы АКТ (PI3K-AKT), которые передают сигналы для выживания, пролиферации и дифференцировки эритробластных предшественников.

При появлении мутации Jak2 (V617F или в экзоне 12) эти сигналы активируются автономно, независимо от связывания цитокина со своим рецептором [3, 4].

Открытие мутации Jak2 V617F значительно улучшает наше понимание патогенеза ИП, ЭТ и ПМФ, но этиология ЭТ и ПМФ без мутации Jak2 V617F остается неясной. Известно, что большинство пациентов с ЭТ и ПМФ без мутации Jak2 V617F имеют, тем не менее, клональный гранулоцитопоэз.[5]

Среди «классических» ХМПЗ ИП и ЭТ — относительно безобидные болезни, которые приводят к небольшому сокращению продолжительности жизни по сравнению с контрольной популяцией. Однако у большинства пациентов в течение болезни возникает связанное с ней то или иное тяжелое и опасное осложнение. И, наоборот, ПМФ в большинстве случаев имеет тяжелое течение со значительно укороченным сроком выживания. У трех рассматриваемых клинических единиц есть несколько общих свойств, например: происхождение из мультипотентной гемопоэтической стволовой клетки, относительно нормальное созревание клеток и значительное сходство клинических проявлений. ПМФ может иметь собственные особые проявления, а для ИП и ЭТ характерна эволюция в постполицитемический и посттромбоцитемический миелофиброз (или реже один в другой) и способность заканчиваться острым миелобластным лейкозом [6].

Опубликовано предложение пересмотреть диагностические критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по ХМПЗ [7]. Присутствие мутации Jak2 V617F или других мутаций Jak2, включая мутации в экзоне 12, теперь рассматриваются как главные критерии для диагноза ХМПЗ. Сейчас молекулярное исследование входит в диагностические критерии ВОЗ 2008 г. [1], а тесты на наличие мутаций Jak2 стали стандартным методом диагностики ХМПЗ [8, 9]. Показано, что выявление одной из этих мутаций, несомненно, устанавливает наличие клонального ХМПЗ и исключает возможность реактивного эритроцитоза, тромбоцитоза или миелофиброза. К сожалению, они не помогают дифференцировать разные формы ХМПЗ (табл. 2).

Диагностические критерии ВОЗ для ХМПЗ (2008)

Наиболее часто встречаемые осложнения ХМПЗ — это тромбозы, спленомегалия, гипоклеточность костного мозга и трансформация в острый лейкоз [10]. Тромбозы могут наблюдаться как за несколько лет до постановки диагноза, так и после него. Сорок процентов пациентов с портальными венозными тромбозами являются носителями мутации Jak2 V617F, поэтому этот диагностический тест необходим для этих состояний [11, 12] .

За период с ноября 2013 по апрель 2014 г. в ГАУЗ «РКБ» МЗ РТ нами было проведено 46 исследований на Jak-2 мутацию пациентов с подозрением на ХМПЗ. Средний возраст больных — 52± 25 лет. Мужчины — 17 человек, женщины — 29 человек. В 37 случаях Jak-2 мутация была обнаружена.

Диагноз истинной полицитемии был установлен у 29 человек, первичного миелофиброза — 3 человека, эссенциальная тромбоцитемия — 5 человек.

Из всех пациентов троим была проведена спленэктомия за несколько лет до установки диагноза вследствие развития тромбоза селезеночной вены.

В настоящее время исследование на наличие мутации Jak2 V617F необходимое условие для установления правильного диагноза и определения дальнейшей тактики ведения пациента.

1. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and of myeloproliferative neoplasms: Tye 2008 World Health Organization criteria and point-of care diagnostic algotryms // Leukemia. — 2008. — Vol. 22. — Р. 14-22.

2. Kaushansky K. The chronic myeloproliferative disorders and mutation of JAK2: Dameshek’s 54 year old speculation comes of age // Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2007. — 20. — Р. 5-12.

3. Saharinen P., Silvennoinen O. The pseudokinase domain is required for suppression of basal activity of Jak2 and Jak3 tyrosine kinases and for cytokine-inducible activation of signal transduction // J. Biol. Chem. — 2002. — 277. — Р. 47954-63.

4. Feener E.P., Rosario F., Dunn S.L., Stancheva Z., Myers M.G. Jr. Tyrosine phosphorylation of Jak2 in the JH2 domain inhibits cytokine signaling // Mol. Cell Biol. — 2004. — 24. — Р. 4968-78.

5. Pietra D., Li S., Brisci A. et al. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative myeloproliferative disorders // Blood. — 2007. — 111. — Р. 1686-9.

6. Tefferi A., Gangat N., Wolanskyj A.P. et al. 20 yr without leukemic or fibrotic transformation in essential thrombocythemia or polycythemia vera: predictors at diagnosis // Eur. J. Haematol. — 2008. — 80. — Р. 386-90.

7. Spivak J.L., Silver R.T. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal // Blood. — 2008. — 112. — Р. 231-9.

8. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (eds.) WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th edn // Lyon: IARC-press, 2008.

9. Tefferi A., Vardiman J.W. The diagnostic interface between histology and molecular tests in myeloproliferative disorders // Curr. Opin. Hematol. — 2007. — 14. — Р. 115-22.

10. Harrison C.N., Green A.R. Essential thrombocythaemia // Best Pract. Res. Clin. Haematol. — 2006. — 19. — Р. 439-53.

11. Kiladjian J.J., Cervantes F., Leebeek F.W. et al. The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic vein thrombosis: a report on 241 cases // Blood. — 2008. — 111. — Р. 4922-9.

12. Primignani M., Barosi G., Bergamaschi G. et al. Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis // Hepatology. — 2006. — 44. — Р. 1528-34.

1. Tefferi A., Vardiman J.W. Classification and of myeloproliferative neoplasms: Tye 2008 World Health Organization criteria and point-of care diagnostic algotrym. Leukemia, 2008, vol. 22, pp. 14-22.

2. Kaushansky K. The chronic myeloproliferative disorders and mutation of JAK2: Dameshek’s 54 year old speculation comes of age. Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2007, 20, pp. 5-12.

3. Saharinen P., Silvennoinen O. The pseudokinase domain is required for suppression of basal activity of Jak2 and Jak3 tyrosine kinases and for cytokine-inducible activation of signal transduction. J. Biol. Chem., 2002, 277, pp. 47954-63.

4. Feener E.P., Rosario F., Dunn S.L., Stancheva Z., Myers M.G. Jr. Tyrosine phosphorylation of Jak2 in the JH2 domain inhibits cytokine signaling. Mol. Cell Biol., 2004, 24, pp. 4968-78.

5. Pietra D., Li S., Brisci A. et al. Somatic mutations of JAK2 exon 12 in patients with JAK2 (V617F)-negative myeloproliferative disorders. Blood, 2007, 111, pp. 1686-9.

6. Tefferi A., Gangat N., Wolanskyj A.P. et al. 20 yr without leukemic or fibrotic transformation in essential thrombocythemia or polycythemia vera: predictors at diagnosis. Eur. J. Haematol., 2008, 80, pp. 386-90.

7. Spivak J.L., Silver R.T. The revised World Health Organization diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocytosis, and primary myelofibrosis: an alternative proposal. Blood, 2008, 112, pp. 231-9.

8. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. (eds.) WHO classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues, 4th edn. Lyon: IARC-press, 2008.

9. Tefferi A., Vardiman J.W. The diagnostic interface between histology and molecular tests in myeloproliferative disorders. Curr. Opin. Hematol., 2007, 14, pp. 115-22.

10. Harrison C.N., Green A.R. Essential thrombocythaemia. Best Pract. Res. Clin. Haematol., 2006, 19, pp. 439-53.

11. Kiladjian J.J., Cervantes F., Leebeek F.W. et al. The impact of JAK2 and MPL mutations on diagnosis and prognosis of splanchnic vein thrombosis: a report on 241 cases. Blood, 2008, 111, pp. 4922-9.

12. Primignani M., Barosi G., Bergamaschi G. et al. Role of the JAK2 mutation in the diagnosis of chronic myeloproliferative disorders in splanchnic vein thrombosis. Hepatology, 2006, 44, pp. 1528-34.

источник