Генетический анализ на тромбофилию норма

Тромбофилия представляет собой патологическое состояние кровеносной системы человека, при котором наблюдается высокий риск тромбообразования в сосудистых структурах. Происходит подобное потому, что естественные процессы гемостаза нарушаются, а свертываемость крови заметно возрастает. В итоге, кровь свертывается не там где и когда это нужно, что провоцирует появление тромбов. Последние, в свою очередь, способны развиваться во всех сосудах человеческого организма, порождая опаснейшие патологии.

Нередко из-за тромбофилии развивается некроз тканей или хроническая венозная недостаточность. Более серьезными последствиями недуга являются инсультные поражения мозга и инфаркт. Учитывая это, к любым проблемам с сердечно-сосудистой системой следует относиться с должным уровнем ответственности. Сегодня поговорим о том, что собой представляет анализ на тромбофилию, как он проводится и какова его норма.

Тромбофилия — патологическое состояние, которое характеризуется нарушением системы свертываемости крови

Тромбофилия – очень опасная патология, что можно было понять из представленного ранее материала. По характеру течения данный недуг ничем не примечателен и редко ярко выражен. Как правило, больные тромбофилией не узнают о ее протекании до тех пор, пока не обострится тромбоз или не появятся его осложнения.

Беря в расчет подобное положение дел, важно констатировать необходимость профилактических обследований организма на склонность к данной патологии.

В современной медицине профильных назначений к анализу на тромбофилию немного. К числу основных показаний относят:

наличие патологии у близких родственников
протекание у таковых тромбозных заболеваний и их осложнений
перенесенный тромбоз или риски на его развития
необходимость проведения операции, способной спровоцировать тромбоз
длительный прием некоторых препаратов (гормональные средства, оральные контрацептивы и т.п.)
сам факт беременности или проблемы в процессе ее протекания

В принципе, назначений к проведению диагностики и вправду мало. Несмотря на это, необходимость ее реализации может определить как профессиональный доктор, так и сам человек. Повторимся, профилактические диагностики имеют немаловажное значение для длительной и качественной жизни людей.

Кровь на анализ нужно сдавать из локтевой вены утром натощак

Анализ на тромбофилию — это исследование крови, при проведении которого диагностом провоцируются процессы ее свертывания. Существует множество видов подобной диагностики, однако в любом случае сущность таковой заключается в тщательном обследовании биоматериала человека.

Профильной подготовки анализ не требует. Зачастую достаточно:

сдать кровь в утреннее время
сделать это натощак
не курить за несколько часов до исследования
отказаться от алкоголя и жирной пищи за 1-2 суток до забора биоматериала
исключить физические и психоэмоциональные нагрузки за день до диагностики

Помимо этого, важно предупредить диагноста о принимаемых препаратах, если таковые имеются. Следует помнить, что некоторые лекарства повышают или, напротив, понижают свертываемость крови. Для точной расшифровки результатов не лишним мероприятием будет предоставить диагносту историю болезней. Так, наличие тромбозов и подобных им патологий может косвенно указывать на тромбофилию.

Отмеченная выше подготовка касается лишь анализов, направленных на выявление патологий крови. При течении других заболеваний организма, сопровождающихся нарушениями в работе сердца или сосудов, нередко назначают дополнительные диагностики, также позволяющие выявить тромбофилию. Естественно, подготовительные процедуры к таким исследованиям могут иметь специфичную формацию. Уточнить необходимость профильной подготовки следует непосредственно у диагноста за несколько дней до диагностики.

Диагностика тромбофилии включает в себя несколько анализов

Как было отмечено ранее, базовый анализ на тромбофилию осуществляется посредством исследования крови.

В большинстве случаев для выявления данной патологии реализуется два вида обследования:

Общий анализ крови, направленный на выявление базовых показателей состояния биоматериала (уровень эритроцитов, тромбоцитов и т.п.).
Расширенный анализ крови, необходимый для определения ее свертываемости.

Зачастую на исследование берется биоматериал и из фаланги пальца, и из вены. Комплексная диагностика на выявление тромбофилии включает в себя следующие процедуры:

Коагулограмма – комплексное исследование венозной крови человека.
АЧТВ – создание искусственных условий свертывания биоматериала.
Определение протромбинового индекса – мера, необходимая для точной диагностики нарушений свертываемости.
Исследование реакции кровяной субстанции на распад определенных белков (Д-димер, фибриногены, протеины S и т.д.) – мероприятия, позволяющие определить первопричину проблем со свертываемостью биоматериала.

В принципе, анализ на тромбофилию – это всегда комплекс определенных исследований. Его направленность заключается в определении проблем с гемостазом. Современная медицина продвинулась довольно далеко, поэтому выявить патологические процессы в кровяной субстанции очень просто.

Диагностика тромбофилии в государственных медучреждениях встречается редко. Как правило, для сдачи подобного анализа людям приходится обращаться в платные лабораторно-диагностические центры. Стоимость исследования в таких организациях зависит от того, насколько оно будет являться комплексным.

Тесты на генетическую тромбофилию направлены на выявление полиморфизма генов

При подозрении на генетическую тромбофилию требуется тщательный и крайне специфичный анализ крови. Специфика подобного вида патологии сводится к тому, что мутации в кровяной субстанции происходят на генном уровне и переданы больному наследственным путем. Отмеченные выше анализы на тромбофилию позволяют выявить лишь приобретенные недуги крови, но врожденные поражения нет.

Чтобы точно диагностировать генетическую тромбофилию требуется исследование на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР). Подобная диагностика носит более глобальный характер, так как исследует и специфичные показатели свертываемости крови, и процессы в ней на генном уровне.

Анализы такой формации в обязательном порядке сопровождаются следующими тестами:

определение лейденской мутации;
проверка протромбированной мутации;
выявлений мутаций гена МТГФР и некоторых плазминогенов.

Совокупное исследование генной структуры крови позволяет выявить ее полиморфизм. Данное состояние провоцирует различную вариацию генов, которая является неверной и провоцирует нарушение в процессах кровообразования. Именно полиморфизм указывает на генетическую тромбофилию, поэтому столь важен при выявлении этого недуга.

Специфичный анализ рассмотренного вида носит одну цель – определить наличие или отсутствие мутационных процессов в кровяной субстанции.

Сам факт нарушенной свертываемости, как правило, выявляется заранее и не требует подтверждения. К сожалению, устранить мутацию генов невозможно, поэтому больному назначается коррекционный курс терапии. Сущность такового заключается не в устранении первопричины проблемы со свертываемостью крови, а в исключении рисков тромбообразования. При грамотном подходе к лечению люди с генетической тромбофилией не испытывают существенного дискомфорта и живут долгие годы.

Расшифровкой анализа занимается врач-гематолог

Назначением анализов на тромбофилию и их конкретной формации занимаются многие врачи: хирурги, общие терапевты, флебологи и другие специалисты. Однако расшифровка результатов подобных диагностик — прерогатива гематолога. Только этот доктор обладает необходимыми знаниями для точной постановки диагноза. Также гематолог нередко определяет дальнейший курс терапии для пациента и серьезность имеющегося у него недуга.

В результатах анализа на тромбофилию можно встретить огромное число специфичных показателей. Их окончательный перечень зависит от вида проведенной диагностики и лабораторных процедур, реализованных в процессе таковой.

Расшифровка результатов подобного обследования – процедура непростая и требующая определенных знаний, поэтому всегда должна проводиться профессиональным врачом. Как минимум, при постановке диагноза важно учитывать:

историю болезней пациента
его состояние на момент исследования
особенности конкретно взятого случая (принимаемые обследуемым препараты, вид проводимого анализа и т.п.)

После расшифровки гематолог ставит точный диагноз пациенту с обоснованием сделанных выводов. В зависимости от результатов диагностики определяются дальнейшие назначения обследуемому человеку. Зачастую в курс терапии тромбофилии входят диета, прием препаратов и корректировка образа жизни. Иногда перечень предписаний дополняется чем-то иным.

Тромбофилия может стать причиной флеботромбоза

В завершение сегодняшней статьи вновь уделим внимание явлению тромбофилии. Выше уже было отмечено, что данная патология – это нарушение гемостаза в кровяной субстанции, провоцирующее неправильную свертываемость крови.

Итогом подобного состояния кровеносной системы является закупорка сосудистых структур сгустками биоматериала, что может вызвать опаснейшие осложнения.

Относительно безобидными последствиями тромбофилии принято считать:

тромбозы различной степени тяжести
проблемы со структурой сосудистых структур
кровеносные недостаточности разного вида, провоцирующие некрозы тканей

Последствиями отмеченных состояний могут являться еще более опасные болезни. Часто тромбофилия приводит к инсульту или инфаркту, конечно, если не лечится должным образом и в адекватном режиме.

Особое внимание проблемам со свертываемостью крови важно уделять беременным. Так как в период беременности женский организм испытывает колоссальные нагрузки, то и тромбообразование в течение данного времени может случиться в любой момент. Естественно, наличие тромбофилии увеличивает риски в несколько раз.

В большинстве клинических случаев, когда у беременной женщины наблюдалась тромбофилия, случался выкидыш или рождение ребенка раньше срока.

Учитывая подобную статистику, страдающим от недуга будущим матерям лучше не рисковать и периодически обследоваться в поликлинике. Помимо этого, важен комплексный и качественный подход к лечению тромбофилии, а также минимизация потенциальных осложнений. Как показывает практика, слежение за патологическим состоянием позволяет избежать самых страшных последствий любой беременной девушке.

Больше информации о тромбоцилии можно узнать из видео:

источник

В наши дни флебологи и сосудистые хирурги очень часто назначают лабораторные тесты на генетическую тромбофилию, полный комплекс исследования стоит недешево и по карману не каждому. В связи с этим возникает вопрос, а так ли обязательно поддаваться уговорам врача и сдавать анализы на генетические заболевания.

Тромбофилия – заболевание, связанное со способность крови образовывать тромбы внутри сосуда. Мутации в генах могут спровоцировать нарушение системы свертывания крови и тем самым провоцировать тромбозы.

По своей природе нарушения в системе кровотока могут быть вызваны повышенным действием фибрина, нарушением антикоагулянтной функции, нарушение работы прокоагулянтов. Во всех трех группах заболеваний могут быть патологии, отличающиеся тяжелым течением и наоборот.

Стандартная инструкция ведения заболевания не существует, поскольку генетических мутаций тысячи, а образ жизни каждого человека значительно отличается от других, поэтому и проявления заболевания будут разными. Возникновение тромбозов глубоко расположенных сосудов, включая венозные инсульты, в молодом возрасте требует внимательного наблюдения за пациентами, а также тщательной диагностики заболеваний.

Чаще всего анализы на тромбофилию назначает флеболог или гематолог, когда подозрение на генетические заболевания может сыграть решающую роль в дальнейшей жизни.

Когда это наиболее вероятно:

Течение беременности, которая сопровождается тромбозами вен у матери. Такая мера является зачастую обязательной, поскольку заболевание передается по наследству. Рождение ребенка с тромбофилией часто требует неотложной медицинской помощи.
Молодое люди с тромбозами глубоких вен, а также с аномальным расположением тромбов. Известно, что первые вспышки тромбозов зачастую проявляются в детском или подростковом возрасте. В норме же признаки “густой крови” встречаются у людей старше 40-50 лет.
Дети пациентов с диагностированной тромбофилией. Заболевание наследуются из поколения в поколение на протяжении многих лет, поэтому выявление мутации генов в следующем поколении является важным аспектом жизни. Пациенты с наследственной патологией должны соблюдать профилактические меры, чтобы не спровоцировать появление тромбов.
Пациенты, у которых тромбозы начали возникать вследствие травмы, или после обширных оперативных вмешательств. Решение о необходимости сделать анализ на врожденную тромбофилию принимает хирург, но при этом важно учитывать данные коагулограммы, если она не вызывает опасений у врача, то необходимости в обследовании нет.
Пациенты с частыми рецидивирующими тромбозами, и их дети. Возможно, причиной рецидивирующих тромбозов становится тромбофилия, поэтому их профилактика становится важным звеном качества жизни пациентов.
Пациенты с невосприимчивостью антикоагулянтов. Сниженная реакция на препараты ряда антикоагулянтов – прямое показание для диагностики пациента, в противном случае лечение тромбозов из-за наследственности может растянуться на долгий срок.

Анализы – достаточно стандартная процедура. Каждый наверняка сдавал стандартный набор тестов для устройства на работу, в школу, в детский сад. В целом проведение лабораторного исследования на генетические мутации различается только в стенах лаборатории, а для обычных пациентов процедура является вполне знакомой.

Венозная кровь содержит в себе не только генетическую информацию, но и подробные сведения о составе, вязкости, наличии маркеров заболеваний. В ряде случаев врач назначает не только анализ на мутации в генах. Сведения, которые содержаться в крови помогают правильно скорректировать лечение пациента в дальнейшем.

Итак, что необходимо сделать:

Выбрать клинику или лабораторию. Если вы доверяете какой-либо клинике, поскольку пользовались услугами много раз, и знаете, что они дают достоверную информацию, то лучше обратится к ним. Если такой клиники нет, то попросите врача порекомендовать такую лабораторию.
Перейдите на правильное питание. Жирная пища существенно влияет на множество показателей, анализ на наследственную тромбофилию особых ограничений не требует, однако минимум за 24 часа до процедуры, от употребления жирной пищи лучше воздержаться.
Откажитесь от вредных привычек. Алкоголь и сигареты лучше исключить за неделю до анализов, но в случае с заядлыми курильщиками такое условие становится почти невыполнимым, поэтому перерыв между сдачей крови и последним перекуром должен составлять минимум 2 часа.
Прийти голодным. Все лабораторные исследования крови необходимо сдавать натощак. В целом достаточно поужинать и отказаться от завтрака, если вы не спите по ночам и сориентироваться, что такое “натощак” сложно, то откажитесь от еды за 6-8 часов до выхода в поликлинику.
Доверьтесь медсестре. Никаких манипуляций, выходящих за рамки привычного не бывает. Если вы хоть раз сдавали кровь из вены, то процедура будет аналогичной. Для наглядности процесс забора крови представлен на фото.

Иногда исследование проводят способом взятия эпителия. Такой способ безболезненный и вполне подходит для детей любого возраста.

Что нужно знать о таком способе:

Так же как и в случае с венозной кровью, необходимо определиться с клиникой.
Обязательно соблюдать гигиену полости рта.
Перед тем как сделать анализ на наследственную тромбофилию необходимо прополоскать рот кипяченой водой.
Соскоб берут ватной палочкой, а значит, никаких неприятных ощущений это не доставит.

На заметку! Обычно стакан с водой есть в любой клинике, но на всякий случай лучше взять с собой бутылку прокипяченной заранее воды.

В большинстве случаев пациентов останавливает либо страх перед процедурой, либо цена.

Конечно, комплексное обследование ценой около 15 тысяч под силу не каждому, но почему данные о заболевании важно знать:

Наличие врожденной тромбофилии требует от пациента внимательного отношения к образу жизни. Чтобы избежать тромбоэмболий, необходимо соблюдать определенные правила, а в некоторых случаях даже принимать лекарственные препараты.
Сочетанные тромбофилии. Наличие одной патологии не исключает наличие другой, генетические мутации могут наследоваться от двух родителей с разными видами тромбофилий.
Мертворождение и выкидыши. Дети, которые унаследовали один и тот же ген от двух родителей, рождаются мертвыми. Таким образом, генетический анализ крови на тромбофилию во время планирования беременности вполне обоснован. Диагностически значимо получить данные о мутации двух родителей, а не одного.
Спокойствие. Можно согласиться на исследование ради собственного успокоения, ведь если у родителей была тромбофилия, то ребенок не обязательно родится с такой мутацией.

Несомненно, можно провести отдельные исследования на определенный тип мутации. То есть, родители с определенным типом тромбофилии, если она подтверждена, могут провести диагностику ребенка именно на этот тип нарушения.

Также, если учитывать, что распространенных тромбофилий не так много, то можно провести анализ только на самые часто встречающиеся патологии.

Заболевание фактора V-Лейден;
Мутация протромбина;
Мутация в генах антитромбина 3;
Дефект протеинов Си или S;
Гипергомоцистеинемия.

Если вы хотите немного подробнее узнать об этих видах тромбофилий, то можно обратиться к видео в этой статье. Все эти мутации могут никак не проявлять себя, или наоборот иметь явные клинические проявления. Некоторые из них могут приобретаться с течением жизни, а значит, анализ на врожденную патологию не покажет наличие мутации.

Комплексное обследование, к сожалению, тоже включает в себя не все виды тромбофилий, а только самые распространенные и клинически значимые. Данные о комплексном обследовании представлены в таблице ниже.

Название гена	Частота встречаемости	Чем чревато
F2 — протромбин	2 — 5%	невынашивание беременности; выкидыши в I триместре; осложнения беременности в виде гестозов, отслойки плаценты, фетоплацентарной недостаточности; венозные тромбоэмболии, включая венозные инсульты; послеоперационные осложнения с возможным летальным исходом.
F5	2 — 3%	выкидыши в II,III триместре; тромбозы в церебральных сосудах, и венозных сосудах нижних конечностей; инсульты; ТЭЛА.
F7	10 — 20%	Проявления наблюдаются у новорожденных:

геморрагический диатез;
кровотечение из пупочной ранки;
кровотечения ЖКТ;
носовые кровотечения.

F13A1 12 — 20%

геморрагический синдром;
олигоспермия;
гемартрозы.

FGB — фибриноген 5 — 10%

инсульты;
невынашивание и осложнение беременности.

Серпин (PAL-1) 5 — 8%

невынашивание и осложнение беременности;
аномалии внутриутробного развития плода;
коронарные нарушения.

ITGA2-a2 интегрин 8 — 15%

послеоперационные осложнения в виде тромбозов;
инфаркты и инсульты;
томбоэмболии, включая тромбозы после; стентирования сосудов.

ITGB3-b интегрин 20 — 30%

невосприимчивость к аспирину (частичная).
тромбоэмболии, включая инфаркт миокарда;
тромбоцитопения;
выкидыши на ранних сроках беременности.

Несколько фактов о расшифровке:

Расшифровкой таких тестов занимается врач-генетик.
В привычном значении анализы на генотип не расшифровываются, здесь нет допустимых или недопустимых норм. Генотип человека может быть благоприятным, то есть без признаков мутации, или неблагоприятным.
Вне зависимости от того, каким был биологический материал (кровь, эпителий), значения будут одинаковыми на протяжении всей жизни.
Наличие заболевания говорит о генетической предрасположенности, но при этом вспышки тромбозов у человека могут не проявиться в течение всей жизни.
Анализы на мутации в генах – долгосрочная процедура. Придется запастись терпением, в некоторых лабораториях исследование проводят в течение 14 дней.
Пересдавать анализ не требуется. Гены человека не изменяются с возрастом, поэтому комплексный тест делают один раз за всю жизнь.
Расшифровка требуется для сосудистых хирургов, акушеров-гинекологов, гематологов, флебологов, кардиологов. Факт наличия тромбофилии значительно облегчает диагностику множества заболеваний в этих областях.
Генетический анализ – дорогостоящая процедура, и если возможности пройти ее у пациента нет, то принуждать его, никто не сможет.

Обратите внимание! Пожилые люди наиболее склонны к появлению сосудистых заболеваний и венозных тромбозов, поэтому для них анализ крови на полиморфизм генов при тромбофилии практически не применяется.

В зависимости от результатов теста врач должен скорректировать лечение. Так, например дефицит протеина Си может быть вызван патологией печени, а не наследственными мутациями в генах.

В таком случае пациента передадут в руки другого специалиста по профилю. Поскольку уровень протеинов может изменяться под влиянием не только гепатологических заболеваний, но и на фоне беременности, онкологии, возраста и других факторов.

Если генетический анализ на тромбофилию подтвердил ее наличие, значит, врач выдаст соответствующие рекомендации, которые предупреждают появление тромбоэмболий при конкретном типе заболевания. Или скорректирует лечение заболевания или состояния (тромбоз глубоких вен, выкидыши), с которым пациент и обратился в больницу.

источник

Тромбофилия описывает наследственные и приобретенные протромботические состояния, которые предрасполагают к венозной, но не артериальной тромбоэмболии. Люди с наследственной тромбофилией имеют тенденцию образовывать сгустки из-за генетической предрасположенности, унаследованной от их родителей. Люди с наследственной тромбофилией могут иметь в анамнезе родственников с аномальной или избыточной свертываемостью крови. Именно этой категории людей может быть рекомендован анализ на генетические маркеры тромбофилии и фолатного цикла.

Свертывание крови является естественной защитой организма от кровотечений. Сгусток, или «тромб», развивается всякий раз, когда есть повреждение кровеносного сосуда (артерий и вен). Сгустки образуются в результате ряда химических реакций между специальными клетками крови (тромбоциты) и белками в крови (факторы свертывания крови). Тромбоциты и факторы работают вместе, чтобы регулировать процесс свертывания; другими словами, они начинают и прекращают свертывание, когда это нужно организму. Если процесс не работает должным образом, в кровеносных сосудах может образоваться сгусток, блокирующий приток крови к окружающим тканям. Когда это происходит, такое состояние называется тромбозом, и это может быть смертельно опасно.

Чтобы процесс свертывания работал, белки фактора свертывания должны присутствовать в правильных количествах и работать правильно. Люди, унаследовавшие тромбофилию, могут не иметь нужного количества определенного фактора свертывания крови, или этот фактор может быть аномальным и не выполнять свою функцию. Эти люди склонны к развитию тромбоза легче или чаще, чем люди, которые не унаследовали тромбофилию.

Чтобы понять, как генетика влияет на свертываемость крови, важно понять, как образуются белки. Белки, свертывающие кровь, как и все белки, образуются путем связывания цепочки химических веществ, называемых аминокислотами. Порядок аминокислот в цепи составляют определенный белок; этот порядок определяется нашими генами, которые наследуются нами от наших родителей. Гены состоят из ДНК, которая содержит наш генетический код. Генетические маркеры тромбофилии отображают именно структурные дефекты генов.

Унаследованные тромбофилии в основном делятся на одну из двух групп: общие состояния с низким риском тромбоза, такие как резистентность к активированному белку С (из-за лейденской мутации фактора V) и более редкие состояния с более высоким риском, включая дефицит белка С или S.

Когда проводится расшифровка генетического анализа на тромбофилию, могут быть выявлены такие нарушения, и соответственно, разные прогностические выводы:

Лейденская мутация гетерозиготного фактора V (FVR506Q) 6 – мутация в гене фактора V придает устойчивость к активированному белку С и увеличивает риск тромбоза в 3-5 раз
Гетерозиготная мутация протромбина 202107 – повышенные уровни протромбина из-за мутаций увеличивают риск в 2–3 раза
Дефицит гетерозиготного белка С8 – редкие мутации снижают функцию или выработку белка C, ингибитора коагуляции вместе с белком S, увеличивая риск тромбоза примерно в 3 раза
Дефицит гетерозиготного белка S9 — редкие мутации, снижающие функцию или продукцию, приводят к увеличению риска примерно в 10 раз
Наследственный дефицит антитромбина10 – снижение функции или производство антитромбина, как полагают, повышает риск тромбоза
Дисфибриногенемия – очень редкая протромботическая мутация, предполагающая высокий риск тромбоза

Когда имеют место генетические формы тромбофилии, анализ далеко не всегда имеет смысл для определения тактики лечения пациента. Можно с полным основанием считать, что у всех пациентов с венозным тромбозом наблюдается протромботическая тенденция или тромбофилия. Отсюда следует, что нет никакого отличия для лечения пациента, у которого результаты теста отрицательные, в отличие от того, у кого результаты теста положительные.

Генетический анализ на тромбофилию у бессимптомных людей на наследственные тромбофилии дает возможность принимать профилактические меры у пациентов с положительными тестами: избежать повышенного риска, связанного с использованием комбинированных оральных контрацептивных таблеток или заместительной гормональной терапии, или усиленной тромбопрофилактики в ситуациях временного повышенного риска (операция и беременность).

Годовой риск венозного тромбоза у здоровых женщин репродуктивного возраста составляет около 0,01%. Это увеличивается примерно в 2–5 раз при использовании пероральных контрацептивов и оправдывает тщательную оценку риска тромбоза перед назначением этой формы контрацепции. Тем не менее, оральные контрацептивы являются наиболее приемлемой и эффективной формой контрацепции для многих женщин, и требуется четкое понимание абсолютного риска венозного тромбоза. Генетический анализ крови на тромбофилию мог бы помочь в случаях, когда важно определиться с рисками возникновения тромбоза и возможностью использовать те или иные препараты.

Помимо связи с венозными тромбозами во время беременности наследственная тромбофилия была связана с неблагоприятными исходами беременности, включая потерю плода, отслойку плаценты, преэклампсию и задержку внутриутробного развития. Сдать анализ на генетическую тромбофилию во время беременности желательно, а лучше сделать это еще на этапе планирования беременности, поскольку он дает возможность обеспечить антитромботическое лечение для снижения риска этих событий у женщин из группы риска.

Некритическая интерпретация результатов лабораторных исследований приводит к ошибочному диагнозу, и тестирование тромбофилии иллюстрирует это. Нормальные диапазоны для антитромбина и белков C и S широки, и у пациентов с дефицитом могут быть уровни, которые только немного ниже нормальных. Повторное тестирование часто требуется для достоверности диагностики. Например, лабораторные данные обеспечения качества показали, что для белка S, в частности, показатель лабораторной ошибки в диагностике может достигать 20%. Беременность вызывает состояние устойчивости к антикоагулянтному действию активированного белка С, который имитирует присутствие фактора V Лейдена. Беременность и использование пероральных контрацептивов приводят к снижению концентрации белка S в плазме. Концентрация антитромбина снижается при остром тромбозе, при лечении гепарином и при преэклампсии. Белки С и S зависят от витамина К, а их концентрация снижается при лечении варфарином.

Тестирование на тромбофилию представляет собой генетическое тестирование. Позитивные результаты, присутствующие у значительной части здорового населения в целом, могут вызывать чрезмерную тревогу по поводу будущего здоровья и в отношении наследственности аномалии. Люди склонны переоценивать риск тромбоза, если у них положительный результат, и считают, что у них недостаточно информации об отклонениях. Многие пациенты считают, что их медицинские работники не понимают этого состояния. Это подчеркивает важность консультирования людей перед началом тестирования на тромбофилию. Надлежащая клиническая практика требует, чтобы тесты проводились по тщательно продуманным клиническим причинам и чтобы врачи были в состоянии дать своим пациентам точное и полное понимание последствий результатов, будь они нормальными или ненормальными.

Когда приходиться задуматься о таком анализе, как анализ на генетическую тромбофилию, цена может смутить, поскольку стоимость тестирования не такая уж и маленькая, обычно больше 10000 рублей. Но в некоторых случаях это действительно необходимо, и эта высокая стоимость оправдывает цель.

источник

Комплексный генетический анализ, который позволяет определить риск тромбофилии. Он представляет собой молекулярно-генетическое исследование генов факторов свертываемости крови, тромбоцитарных рецепторов, фибринолиза, обмена фолиевой кислоты, изменение активности которых напрямую или опосредованно обуславливает склонность к повышенному тромбообразованию.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Буккальный (щечный) эпителий, венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

Подробнее об исследовании

В результате различных патологических процессов в сосудах могут образоваться тромбы, которые блокируют кровоток. Это самое частое и неблагоприятное проявление наследственной тромбофилии – повышенной склонности к тромбообразованию, связанной с определенными генетическими дефектами. Она может приводить к развитию артериальных и венозных тромбозов, которые в свою очередь зачастую являются причиной инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца, инсульта, тромбоэмболии легочной артерии и др.

В систему гемостаза входят факторы свертывающей и противосвертывающей систем крови. В нормальном состоянии они находятся в равновесии и обеспечивают физиологические свойства крови, не допуская повышенного тромбообразования или, наоборот, кровоточивости. Но при воздействии внешних или внутренних факторов это равновесие может нарушаться.

В развитии наследственной тромбофилии, как правило, принимают участие гены факторов свертывания крови и фибринолиза, а также гены ферментов, контролирующих обмен фолиевой кислоты. Нарушения в этом обмене могут привести к тромботическим и атеросклеротическим поражениям сосудов (через повышение уровня гомоцистеина в крови).

Наиболее значимым нарушением, ведущим к тромбофилии, является мутация в гене фактора свертываемости 5 (F5), ее еще называют Лейденской. Она проявляется устойчивостью фактора 5 к активированному протеину С и увеличением скорости образования тромбина, в результате чего и происходит усиление процессов свертываемости крови. Также важную роль в развитии тромбофилии играет мутация в гене протромбина (F2), связанная с повышением уровня синтеза данного фактора свертываемости. При наличии этих мутаций риск тромбозов значительно возрастает, особенно за счет провоцирующих факторов: приема оральных контрацептивов, избыточного веса, гиподинамии и т. д.

У носительниц таких мутаций высока вероятность неблагоприятного течения беременности, например невынашивания беременности, задержки внутриутробного развития плода.

Предрасположенность к тромбозам может быть также обусловлена мутацией гена FGB, кодирующего бета-субъединицу фибриногена (генетический маркер FGB (-455GA). Результатом является повышение синтеза фибриногена, вследствие чего возрастает риск периферического и коронарного тромбоза, риск тромбоэмболических осложнений во время беременности, при родах и в послеродовом периоде.

Среди факторов, повышающих риск развития тромбоза, очень важны гены тромбоцитарных рецепторов. В данном исследовании проводится анализ генетического маркера гена тромбоцитарного рецептора к коллагену (ITGA2 807 C>T) и фибриногену (ITGB3 1565T>C). При дефекте гена рецептора к коллагену усиливается прилипание тромбоцитов к эндотелию сосудов и к друг к другу, что ведет к повышенному тромбообразованию. При анализе генетического маркера ITGB3 1565T>C возможно выявить эффективность или неэффективность антиагрегантной терапии аспирином. При нарушениях, обусловленных мутациями в этих генах, повышается риск тромбозов, инфаркта миокарда, ишемического инсульта.

С тромбофилией могут быть связаны не только нарушения свертывающей системы крови, но и мутации генов фибринолитической системы. Генетический маркер SERPINE1 (-675 5G>4G) – ингибитор активатора плазминогена – основного компонента антисвертывающей системы крови. Неблагоприятный вариант этого маркера приводит к ослаблению фибринолитической активности крови и, как следствие, повышает риск сосудистых осложнений, различных тромбоэмболий. Мутация гена SERPINE1 также отмечается при некоторых осложнениях беременности (невынашивание беременности, задержка развития плода).

Кроме мутаций факторов свертывающей и противосвертывающей систем, как значимую причину тромбофилии рассматривают повышенный уровень гомоцистеина. При чрезмерном накоплении он оказывает токсическое действие на эндотелий сосудов, поражает сосудистую стенку. В месте повреждения образуются тромбы, там же может осесть избыточный холестерин. Эти процессы приводят к закупориванию сосудов. Избыточное содержание гомоцистеина (гипергомоцистеинемия) увеличивает вероятность развития тромбозов в кровеносных сосудах (как в артериях, так и в венах). Одной из причин повышения уровня гомоцистеина является снижение активности ферментов, обеспечивающих его обмен (в исследование включен ген MTHFR). Помимо генетического риска развития гипергомоцистеинемии и ассоциированных с ней заболеваний, наличие изменений в данном гене позволяет определить предрасположенность и к неблагоприятному течению беременности (фетоплацентарной недостаточности, незаращению нервной трубки и другим осложнениям для плода). При изменениях в фолатном цикле в качестве профилактики назначаются фолиевая кислота и витамины В6, В12. Продолжительность терапии и дозировка препаратов может определяться на основании генотипа, уровня гомоцистеина и особенностей сопутствующих факторов риска у пациента.

Заподозрить наследственную предрасположенность к тромбофилии возможно при семейной и/или личной истории тромботических заболеваний (тромбоз глубоких вен, варикозная болезнь и др.) и также в акушерской практике – при тромбоэмболических осложнениях у женщин во время беременности, в послеродовом периоде.

Комплексное молекулярно-генетическое исследование позволяет оценить генетический риск тробофилии. Зная о генетической предрасположенности можно предотвратить своевременными профилактическими мероприятиями развитие сердечно-сосудистых нарушений..

постельный режим (более 3 суток), длительная иммобилизация, долгие статические нагрузки, в том числе связанные с работой, малоподвижный образ жизни;
применение пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены;
избыточная масса тела;
венозные тромбоэмболические осложнения в анамнезе;
катетер в центральной вене;
обезвоживание;
хирургические вмешательства;
травма;
курение;
онкологические заболевания;
беременность;
сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания, злокачественные новообразования.

Когда назначается исследование?

При наличии тромбоэмболии в семейном анамнезе.
При наличии тромбоза в анамнезе.
При тромбозе в возрасте до 50 лет, повторных тромбозах.
В случае тромбоза в любом возрасте в сочетании с отягощенным семейным анамнезом по тромбоэмболии (тромбоэмболия лёгочной артерии), в том числе при тромбозах других локализаций (сосудов мозга, портальных вен).
При тромбозе без очевидных факторов риска в возрасте старше 50 лет.
В случае применения гормональных контрацептивов или заместительной гормональной терапии у женщин: 1) имеющих тромбозы в анамнезе, 2) у родственников 1-й степени родства которых были тромбозы или наследственная тромбофилия.
При осложненном акушерском анамнезе (невынашивании беременности, фетоплацентарной недостаточности, тромбозах во время беременности и в раннем послеродовом периоде и др.).
При планировании беременности женщинами, страдающими тромбозами (или в случае тромбоза у их родственников 1-й степени родства).
При таких условиях высокого риска, как полостные оперативные вмешательства, длительная иммобилизация, постоянные статические нагрузки, малоподвижный образ жизни.
При сердечно-сосудистых заболеваниях в семейном анамнезе (случаи ранних инфарктов и инсультов).
При оценке риска тромботических осложнений у больных со злокачественными новообразованиями.

По результатам комплексного исследования 10 значимых генетических маркеров выдается заключение врача-генетика, которое позволит оценить риск тромбофилии, спрогнозировать развитие таких заболеваний как тромбоз, тромбоэмболия, инфаркт, или вероятность осложнений, связанных с нарушением гемостаза, при беременности, выбрать направления оптимальной профилактики, а при уже имеющихся клинических проявлениях детально разобраться в их причинах.

Генетические маркеры

Venous thromboembolism, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy. American College of Chest Physicians ev >17549286]

источник

Чтобы обнаружить генетическую предрасположенность (ГП) к тромбообразованию пациентам, назначаются анализы на тромбофилию. Практическое значение лабораторных методов очень важно — они позволяют выяснить причины нарушения свертываемости крови, спрогнозировать развитие тромботических осложнений и тем самым уменьшить частоту наиболее распространенных заболеваний, таких как тромбоз, тромбофлебит, легочная эмболия и др. Особенно важно своевременное выявление тромбофилии при беременности. Зная диагноз пациентки, врач сможет обеспечить ей грамотное медицинское сопровождение до самых родов.

Основной причиной заболевания является недостаточность регуляторных механизмов, ограничивающих образование сгустков крови.

Кровяные сгустки формируются при свертывании крови для восстановления поврежденных сосудов в результате биохимических реакций между специальными клетками (тромбоцитами) и белками (факторами свертываемости), которые ответственны за регуляцию процессов гемореологии и гемостаза. При расстройстве этих процессов тромбы начинают образовываться без видимой причины и блокировать приток крови к окружающим тканям. Такая тенденция к повышенному образованию сгустков крови называется гематогенная тромбофилия.

Если у пациента выявлена тромбофилия, то клинические проявления будут зависеть от места нахождения сгустков, степени нарушения кровообращения, сопутствующей патологии, возраста и пола пациента. Основной симптом — это частое образование тромбов, болезненность в месте их локализации, нарастающая отечность. Развитие заболевания могут спровоцировать генетические и экологические факторы, поэтому тромбофильные аномалии подразделяются на наследственные и приобретенные.

Основные признаки — возникновение множественных тромбозов у относительно молодых людей без видимых причин. Наследственная тромбофилия обусловлена генетическими дефектами, которые присутствуют с самого рождения. Наибольшая предрасположенность к врожденной форме появляется, когда оба родителя — носители дефектных генов. Чаще всего встречаются следующие аномалии:

дефицит антитромбина III и белка C и S, которые отвечают за повышенное образование сгустков;
фактор V Лейден, препятствующий свободному кровотоку.

Вернуться к оглавлению

Встречается в старшем возрасте и возникает в результате аутоиммунных расстройств, гормональных дисбалансов и заболеваний, которые приводят к уменьшению кровотока через вены и артерии. Аномальная свертываемость может появиться после серьезных операций, катетеризации сосудов, длительной иммобилизации, при беременности и употреблении гормональных оральных контрацептивов.

Обследование и анализ на генетическую тромбофилию необходимо сделать при таких обстоятельствах, как:

Если беременность протекает с осложнениями, то женщине нужно дополнительное обследование.

повторный тромбоз;
единичный или множественный тромбоз в сравнительно молодом возрасте;
планирование беременности;
возникшие осложнения при вынашивании ребенка;
онкологические и системные недуги;
последствия сложных операций, тяжелых ранений, инфекций.

Вернуться к оглавлению

Для исследования берется венозная кровь, которая содержит генетические маркеры тромбофилии, информацию о составе, вязкости, свертываемости. Для этого пациенту проводится коагулограмма — базовый анализ крови на тромбофилию, позволяющий диагностировать проблемы с гемостазом и гемореологией. Он включает определение таких параметров, как:

время свертывания крови;
АЧТВ;
протромбиновый индекс;
тромбированное время;
концентрация фибриногена;
фибринолитическая активность;
активированное время рекальцификации;
период лизиса (растворения) эуглобулинового сгустка;
активность антитромбинов;
факторы свертывания;
Д-димер и др.

Чтобы выявить генную мутацию, необходимо дополнительно обследоваться.

Отдельное обследование назначают при подозрении на генетическую мутацию, чтобы выявить полиморфизм генов и подтвердить врожденную предрасположенность к заболеванию. Для этого необходимо выполнение специфических анализов. Определение формы генетических особенностей дает возможность выбрать тактику лечения для пациентов, у которых обнаружилась генная мутация. Анализ на наследственную тромбофилию включает обнаружение наиболее часто наследуемых полиморфизмов:

гены свертывания крови — F2, фактор V-Лейден, F7, F13 и др;
мутация антитромбина 3;
дефицит протеинов С и S;
ген MTHFR;
ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G и др.

Анализы можно сдать в лабораториях, где имеются все условия для изучения материала. В крупных медицинских центрах патология диагностируется с помощью специальной тест-системы «Кардиогенетика тромбофилии». При планировании беременности проводят скрининг-тесты. Основное требование к подготовке — воздержание от пищи в течение 8 часов перед анализом. Иногда необходима дифференциальная диагностика, чтобы отличить заболевание от гемофилии.

Полиморфизм генов не является непременным критерием развития заболевания, но обуславливает больший риск его развития, особенно при воздействии различных внешних факторов.

Генотип полиморфизма у пациента может быть представлен такими вариантами:

GG — норма;
А/А — гомозигота;
G/А — гетерозигота.

Результаты анализа на тромбофилию указывают на присутствие или отсутствие мутации. Исследование крови может показать следующие результаты:

Мутаций не выявлено.
Гомозиготная — указывает на присутствие двух генов с измененной структурой, поэтому вероятность проявления заболевания высокая.
Гетерозиготная. Означает, что пациент — носитель одного измененного гена, и вероятность заболевания невысокая.

Расшифровка анализа по полиморфизму генов показана в таблице:

Оценивать данные, полученные в ходе исследования крови, должен профильный врач.

На основании этих данных формируется заключение прогностического характера о генетической предрасположенности человека к развитию тромбофилии и о степени риска появления тромбоза. При исследовании крови в лаборатории используются различные методики, поэтому показатели могут немного отличаться. Оценка результатов должна проводиться в соответствии с нормативами отдельной лаборатории врачом-гематологом. Норма отдельных показателей коагулораммы крови показана в таблице:

источник

“Знать, чтобы предвидеть;
предвидеть, чтобы действовать;
действовать, чтобы предупредить.”
Огюст Конт.

Pro et contra генетического обследования беременных.

Мы называем бездетных женщин несчастными. Никогда не испытать на себе чувство материнства – огромное…ГРОМАДНОЕ ГОРЕ. Мы, врачи, поневоле становимся свидетелями чужих страданий. Но сегодня мы можем сказать «нет» этой беде. Теперь врач может действительно помочь, предотвратить, излечить болезнь, возвратить радость существования.
В этой статье мы обсудим серьезную проблему наших дней – тромбофилию, ее вклад в акушерские осложнения, гены, предопределяющие развитие тромбофилии у женщины, последствия данного заболевания, способы профилактики и лечения.
Почему мы обсуждаем эту тему? Потому, что нет на свете большего чуда, чем чудо рождения. Мы удивляемся красоте закате и северного сияния, восхищаемся небесным ароматом распустившейся розы. Но все чудеса и загадки нашей планеты, все секреты природы и тайны мира склоняют голову перед рождением: Чудом с большой буквы. Мы должны, мы можем сделать жизнь женщины сказкой со счастливым концом, а не трагедией наподобие жизни NN. Итак, уважаемый доктор, Вашему вниманию предоставляется ключ к лечению бесплодия, выкидышей, аномалий развития и многого другого. Спасти жизнь женщины и будущего ребенка теперь реально осуществимая задача. Новая жизнь в наших руках!

Тромбофилия (ТФ)- это патологическое состояние, характеризующееся повышением свертывания крови и склонностью к тромбозам и тромбоэмболиям. По данным многочисленных исследований это заболевание в 75% является причиной акушерских осложнений.
Классически выделяют два типа ТФ – приобретенные (антифосфолипидный синдром, например) и наследственные1. В данной статье речь пойдет о наследственной ТФ и о полиморфных генах2 (полиморфизмах), ее вызывающих.
Генетический полиморфизм не обязательно ведет к состоянию болезни, чаще всего нужны провоцирующие факторы: беременность, послеродовой период, иммобилизация, хирургическое вмешательство, травма, опухоли и тд.
Учитывая особенности физиологической адаптации системы гемостаза к беременности, абсолютное большинство генетических форм тромбофилии клинически проявляется именно в течение гестационного процесса и, как оказалось, не только в форме тромбозов, но и в форме типичных акушерских осложнений. В этот период в организме матери происходит перестройка свертывающей, противосвертывающей и фибринолитической системе, что приводит к увеличению факторов свертывания крови на 200%. Также в III триместре наполовину уменьшается скорость кровотока в венах нижних конечностей из-за частичной механической обструкцией беременной маткой венозного оттока. Тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией при физиологической беременности предрасполагает к развитию тромбозов и тромбоэмболий. И при предсуществующей (генетической) ТФ риск тромботических и акушерских осложнений повышается в десятки и сотни раз!
О каком же вреде мы говорим? Как ТФ связана она с акушерскими осложнениями? Все дело в том, что полноценное плацентарное кровообращение зависит от сбалансированного соотношения прокоагулянтных и антикоагулянтных механизмов. Наследственные ТФ приводят к нарушению этого равновесия в пользу прокоагулянтных механизмов. При ТФ снижается глубина инвазии трофобласта, а имплантация неполноценна. Это является причиной бесплодия и ранних предэмбриональных потерь. А нарушение маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока вследствие развития тромбозов сосудов является патогенетической причиной таких осложнений, как бесплодие неясного генеза, синдром привычного невынашивания беременности, отслойка нормально расположенной плаценты, преэклампсия, задержка внутриутробного развития плода, синдром потери плода (неразвившаяся беременность, мертворождаемость, неонатальная смертность как осложнение преждевременных родов, тяжелого гестоза, плацентарной недостаточности), HELLP-синдром, неудачные попытки ЭКО.

Профилактика (общие положения)

*Профилактику акушерских осложнений при тромбофилии следует начинать до наступления беременности.
*Родственники больной, имеющие эти же дефекты, должны получать соответствующую профилактику.
*Специфическая профилактика при конкретной мутации (см разделы о полиморфизмах)

Лечение (общие положения)
*Антикоагулянтная терапия независимо от механизма тромбофилии: низкомолекулярный гепарин (не проникает через плаценту, создает низкий риск кровотечений, отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффекта). У женщин с наибольшим риском (генетическая ТФ, тромбозы в анамнезе, рецидивирующие тромбозы) антикоагулянтная терапия показана на протяжении всей беременности. Накануне родов терапию низкомолекулярным гепарином рекомендуется отменять. Профилактика тромбоэмболических осложнений в послеродовом периоде возобновляют спустя 6-8часов и проводят в течение 10-14дней.
*Поливитамины для беременных
*Полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3 – полиненасыщенные жирные кислоты) и антиоксиданты (микрогидрин, витамин Е)
*Специфическое лечение при конкретной мутации (см разделы о полиморфизмах)

Критерии эффективности терапии:
*Лабораторные критерии: нормализация уровня маркеров тромбофилии (комплекса тромбин-антитромбин III, Р1+2 фрагмента протромбина, продукты деградации фибрина и фибриногена), числа тромбоцитов, агрегации тромбоцитов
*Клинические критерии: отсутствие тромботических эпизодов, гестоза, плацентарной недостаточности, преждевременной отслойки плаценты

Группы риска:
*беременные с отягощенным акушерским анамнезом (тяжелые формы гестоза, эклампсия, привычное невынашивание беременности и прочие акушерские патологии)
*пациентки с рецидивирующими тромбозами или эпизодом тромбоза в анамнезе или в данную беременность
*пациентки с отягощенным семейным анамнезом (наличие родственников с тромботическими осложнениями в возрасте до 50 лет – тромбозы глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть)

Остановимся подробно на полиморфизмах, являющихся зачинщиками ТФ:
Гены системы свертывания крови
ген протромбина (фактор II) G20210A
ген 5 фактора (мутация Лейден) G1691A
ген фибриногена FGB G-455A
ген гликопротеина Ia (интегрин альфа-2) GPIa C807T
ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa 1a/1b
полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеинов С и S, антитромбина III
ген рецептора протеина S PROS1 (большая делеция)
Гены «густокровности»
ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G
Гены нарушения тонуса сосудов
ген NO-синтазы NOS3
ген ангиотензинпревращающего фермента ACE (ID)
ген GNB3 С825T
Гены метаболизма
ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

Ген протромбина (фактор II) G20210A
Функция: кодирует белок (протромбин), который является одним из главных факторов системы свертывания
Патология: замена гуанина на аденин в позиции 20210 происходит в нечитаемом участке молекулы ДНК, поэтому изменений самого протромбина при наличии данной мутации не возникает. Мы можем обнаружить повышенные в полтора-два раза количества химически нормального протромбина. Итог – тенденция к повышенному тромбообразованию.

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в популяции – 1-4%
*частота встречаемости у беременных с венозной тромбоэмболией в анамнезе (ВТЭ) – 10-20%
*аутосомно-доминантное наследование4

Клинические проявления:
*необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром
*венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда.
Мутация в гене протромбина является одной из наиболее частых причин врожденных тромбофилий, но функциональные тесты на протромбин не могут быть использованы в качестве полноценных скрининговых тестов. Необходимо проводить ПЦР-диагностику с целью выявления возможного дефекта гена протромбина.
Клиническая значимость:
GG-генотип – норма
Наличие патологического A-аллеля (GA, GG- генотип) – повышенный риск ТФ и акушерских осложнений

Дополнительная терапия и профилактика:
*Малые дозы аспирина и подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина еще до наступления беременности
При приеме оральных контрацептивов риск тромбозов повышается в сотни раз!

Ген 5 фактора (мутация Лейден) G1691A

Функция: кодирует белок (фактор V), который является важнейшим
компонентом системы свертывания крови.

Патология: Лейденская мутация гена V фактора свертывания крови (замена гуанина на аденин в позиции 1691) приводит к замене аргинина на глутамин в позиции 506 в белковой цепи, являющейся продуктом этого гена. Мутация приводит к устойчивости (резистентности) 5 фактора к одному из главных физиологических антикоагулянтов – активированному протеину C. Результат – высокий риск тромбозов, системной эндотелиопатии, микротромбозов и инфарктов плаценты, нарушения маточно-плацентарного кровотока.

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в популяции – 2-7%
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 30-50%
*аутосомно-доминантное наследование
Клинические проявления:
*необъяснимое бесплодие, гестозы, преэклампсия, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, привычное невынашивание беременности, фето-плацентарная недостаточность, внутриутробная гибель плода, задержка развития плода, HELLP-синдром,
*венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии.3
Клиническая значимость: GG- генотип – норма. Патологический А-аллель (GA, GG- генотип) – повышенный риск ТФ и акушерских осложнений.
Следует помнить, что сочетание лейденской мутации с беременностью, приемом гормональных контрацептивов, повышением уровня гомоцистеина, наличием антифосфолипидных антител в плазме – повышает риск развития ТФ.

Показания к тестированию:
*Повторные ВТЭ в анамнезе
*Первый эпизод ВТЭ в возрасте моложе 50лет
*Первый эпизод ВТЭ с необычной анатомической локализацией
*Первый эпизод ВТЭ развился в связи с беременностью, родами, приемом оральных контрацептивов, гормональной заместительной терапией
*Женщины с самопроизвольным прерыванием беременности во втором и третьем триместре неясной этиологии

Дополнительная терапия и профилактика:
*В случае гетерозиготы (G/A) рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе
*Малые дозы аспирина и подкожные инъекции низкомолекулярного гепарина еще до наступления беременности, в течение всей беременности и полгода после родов.

Ген метилентетрагидрофолатредуктазы MTHFR C677T

Функция: кодирует фермент метилентетрагидрофолатредуктазу, который является ключевым ферментом фолатного цикла и катализирует
реакцию превращения гомоцистеина в метионин.

Патология: В норме во время беременности уровень гомоцистеина в плазме понижен. Это можно рассматривать, как физиологическую адаптацию организма матери, направленную на поддержание адекватной циркуляции крови в плаценте.

Замена цитозина на тимин в 677 положении приводит к снижению функциональной активности фермента до 35% от среднего значения.
Результат – повышение уровня гомоцистеина в крови, что вызывает эндотелиальную дисфункцию при беременности.

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости гомозиготы в популяции – 1о-12%
*частота встречаемости гетерозиготы в популяции – 40%
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 10-20%
*аутосомно-рецессивное наследование

Клинические проявления:
*гестоз, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, задержка внутриутробного развития плода, антенатальная гибель плода
*дефект развития нервной трубки плода (spina bifida), анэнцефалия, умственная отсталость ребенка, «заячья губа», «волчья пасть»
*преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний (атеросклероз!), артериальные и венозные тромбозы.
Следует помнить, что данный полиморфизм самостоятельно способен вызывать резистентность 5 фактора к активированному протеину С за счет связывания гомоцистеина с активированным 5 фактором.
Это значит, что он может вызывать все клинические проявления мутации Лейден (см выше).
Дополнительная терапия и профилактика:
*фолиевая кислота (4мг/сутки) в сочетании с витамином В6, В12
*добавление фолиевой кислоты в рацион: содержится в большом количестве в листьях зеленых растений – темно-зеленые овощи с листьями (шпинат, салат-латук, спаржа), морковь, дрожжи, печень, яичный желток, сыр, дыня, абрикосы, тыква, авокадо, бобы, цельная пшеничная и темная ржаная мука.
Ген ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G/5G

Функция: кодирует белок ингибитор активатора плазминогена, который играет важнейшую роль в регуляции фибринолиза, а также является неотъемлемым компонентом в процессе имплантации плодного яйца.
Патология: наличие 4 гуанинов вместо 5 в структуре гена ингибитора активатора плазминогена приводит к повышению его функциональной активности.
Результат – высокий риск тромбозов.
Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в гетерозиготы 4G/5G популяции – 50%
*частота гомозиготы 4G/4G – 26%
*частота встречаемости у беременных с ТФ – 20%
*аутосомно-доминантное наследование

Клинические проявления:
*ранние и поздние выкидыши, развитие ранних и поздних гестозов, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, фето-плацентарная недостаточность, преэклампсия, эклампсия, HELLP-синдром
*тромбоэмболические осложнения, артериальные и венозные тромбозы, инфаркт миокарда, инсульт, онкологические осложнения

Клиническая значимость:
5G/5G-генотип – норма
Патологический 4G-аллель (4G/4G, 4G/5G – генотип) – высокий риск развития ТФ и акушерских осложнений.

Дополнительная терапия и профилактика:
*низкие дозы ацетилсалициловой кислоты и малые дозы низкомолекулярного гепарина
*низкая чувствительность к терапии аспирином
*витамины антиоксиданты С, Е
*чистая питьевая вода 1,5-2 л/день

Ген фибриногена FGB G455A

Функция: кодирует белок фибриноген (точнее одну из его цепей), вырабатываемый в печени и превращающийся в нерастворимый фибрин – основу тромба при свертывании крови.

Патология: замена гуанина на аденин в 455 положении приводит к повышенной производительности гена, результатом которой становится гиперфибриногенемия и высокий риск развития ТФ, образования тромбов.

Данные о полиморфизме:
Частота встречаемости гетерозиготы (G/A) в популяции – 5-10%

Клинические проявления:
*инсульты, тромбоэмболии, тромбоз глубоких вен нижних конечностей,
*привычное невынашивание беременности, привычные аборты, плацентарная недостаточность, недостаточное поступление питательных веществ и кислорода к плоду
Клиническая значимость:
GG-генотип – норма
Наличие патологического А-аллеля – повышенный риск гиперфибриногенемии, а значит и патологии беременности
Следует помнить, что гиперфибриногенемию вызывает и гипергомоцистеинемия (MTHFR C677T).

Дополнительное лечение и профилактика:
Основной терапией и профилактикой акушерских осложнений в данном случае будет адекватное лечение антикоагулянтами (низкомолекулярный гепарин).

Ген тромбоцитарного рецептора фибриногена GPIIIa 1a/1b (Leu33Pro)

Функция: кодирует бета-3 субъединицу интегрин-комплекса поверхностного рецептора тромбоцитов GPIIb/IIIa, известную также как гликопротеин-3а (GPIIIa). Она обеспечивает взаимодействие тромбоцита с фибриногеном плазмы крови, что приводит к быстрой агрегации (склеиванию) тромбоцитов и, таким образом, к последующему купированию поврежденной поверхности эпителия.

Патология: замена нуклеотида во втором экзоне гена GPIIIa, что приводит к замене лейцина на пролин в 33 положении.
*Происходит изменение структуры белка, что приводит к повышению агрегационной способности тромбоцитов.
*Второй механизм – изменение структуры белка приводит к изменению его иммуногенных свойств, развивается аутоиммунная реакция, что в свою очередь является причиной нарушения свертываемости крови.

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в популяции – 16-25%

Клинические проявления:
*Артериальные тромботические осложнения
*Усугубляет действие других полиморфизмов, например, мутации Лейден.

Клиническая значимость:
Leu33 Leu33 – генотип – норма
Pro33-аллель – повышенный риск артериального тромбоза

Дополнительная терапия и профилактика
*Антитромбоцитарные препараты нового поколения – антагонисты рецепторов IIb/IIIa – патогенетическая терапия

Ген GNB3 C825T

Функция: является вторичным переносчиком сигнала от рецептора на поверхности клетки в ядро

Патология: точечная мутация в гене G-белка – замена цитозина (С) на тимин (Т) в 825 положении приводит к нарушению функции этого вторичного переносчика. В результате, сигналы перестают поступать в ядро, и нарушается гуморальная регуляция агрегации тромбоцитов.

Клиническая значимость: сам полиморфизм не играет большой роли в патогенезе тромбофилии, однако только при его наличии возможно проявление описанного выше полиморфизма GPIIIa 1a/1b.

Ген NO-синтазы NOS3 (4а/4b)

Функция: кодирует синтазу окиси азота (NOS), которая синтезирует окись азота, принимающую участие в вазодилатации (расслаблении васкулярной мускулатуры), влияет на ангиогенез и свертывание крови.

Патология: наличие четырех повторов нуклеотидной последовательности (4a) вместо пяти (4b) в гене синтазы оксида азота приводит к уменьшению выработки NO, основного вазодилятатора, препятствующего тоническому сокращению сосудов нейронального, эндокринного или локального происхождения.

Данные о полиморфизме:
Частота встречаемости в популяции гомозиготы 4a/4a – 10-20%

Клинические проявления:
Эндотелиальная дисфункция.
Полиморфизм способствует развитию гестоза, преэклампсии, гипоксии плода, задержки внутриутробного развития плода.
Также данный полиморфизм определяет развитие метаболического синдрома, который отрицательно влияет на гормональный фон женщины, что тоже может неблагоприятно отразиться на течении беременности.

Клиническая значимость:
4b/4b – нормальный вариант полиморфизма в гомозиготной форме; 4b/4a – гетерозиготная форма полиморфизма; 4a/4a – мутантный вариант полиморфизма, связанный с увеличением риска заболеваний, в гомозиготной форме
Дополнительное лечение и профилактика:
Патогенетического лечения на данный момент нет. Однако следует помнить, что такой полиморфизм усугубляет клиническую картину других полиморфизмов, повышающих риск тромботических осложнений.
Возможно назначение вазодилятаторов для улучшения кровоснабжения плода, однако исследований по этому вопросу еще не проводилось.
Для профилактики метаболического синдрома и при наличии у беременной избыточного веса, инсулинорезистентности, дислипидемии необходимо назначить диету – нормокалорийную сбалансированную и нормокалорийную несбалансированную по соли. Полиморфизм предопределяет развитие у человека артериальной гипертензии, поэтому полезно назначение физической нагрузки – кардиотренировки – не только во время, но обязательно после беременности.

Ген гликопротеина Ia (интегрин альфа-2) GPIa C807T

Функция: гликопротеин Ia является субъединицей тромбоцитарного рецептора к коллагену, фактору Виллебранда, фибронектину и ламинину. Взаимодействие рецепторов тромбоцита с ними приводит к прикреплению тромбоцитов к стенке поврежденного сосуда и их активации. Таким образом, гликопротеин Ia играет важную роль в первичном и вторичном гемостазе.

Патология: замена цитозина на тимин в 807 положении приводит к повышению его функциональной активности. Происходит увеличение скорости адгезии тромбоцитов к коллагену 1 типа.
Результат- повышение риска тромбоза, инсульта, инфаркта миокарда

Данные о полиморфизме:
*частота встречаемости в популяции – 30-54%

Клинические проявления:
*кардиоваскулярные заболевания, тромбозы, тромбоэмболии, инфаркт миокарда,
*мягкая тромботическая тенденция (усиление действия других полиморфизмов, предрасполагающих организм к тромбофилии)

Клиническая значимость:
СС-генотип – норма
Т-аллель – повышенный риск тромбообразования и патологии беременности

Дополнительное лечение и профилактика:
Патогенетического лечения на сегодняшний день не разработано.

Ген ангиотензинпревращающего фермента ACE (ID)

Функция: превращение неактивной формы ангиотензиногена в ангиотензин
Патология: делеция (deletion D) и вставка (insertion I) нуклеотидной последовательности в гене ангиотензинпревращающего фермента. При наличии у человека D-аллеля повышается риск развития эндотелиальной дисфункции.
Эндотелиальная дисфункция определяет тромботическую тенденцию организма.

Клинические проявления:
Венозные тромбозы и тромбоэмболические осложнения, преждевременные роды, синдром потери плода

Клиническая значимость:
II-генотип – норма
D- аллель – повышает риск развития эндотелиальной дисфункции, являющейся основой всех вышеописанных акушерских осложнений.

Дополнительное лечение и профилактика:
Патогенетической терапии не разработано. Однако следует помнить, что D-аллель этого гена усиливает патологические проявления других предрасполагающих к тромбофилии полиморфизмов.
Также необходимо знать, что данный полиморфизм (D-аллель) является генетическим компонентом метаболического синдрома, наличие которого нарушает гормональный фон женщины. Это, безусловно, может неблагоприятно воздействовать на течение беременности. Поэтому для предотвращения развития метаболического синдрома или при наличии у женщины избыточной массы тела, инсулинорезистентности, дислипидемии следует назначить такой пациентке нормокалорическую диету несбалансированную по липидам и адекватную физическую нагрузку (плаванье, йога и тд).

Полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеина С

Функция: протеин С является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образуют комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.

Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию.

Данные по дефициту протеина С:
*частота встречаемости в популяции – 0,2-0,4%
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 1-5%
Клинические проявления:
*тромбозы, тромбоэмболии (легочной артерии в частности), поверхностные рецидивирующие тромбофлебиты
*микротромбозы плаценты и соответствующие нарушения фетоплацентарного кровотока
*неонатальная, коагулопатия; синдром неонатальной фульминантной пурпуры (проявляется экхимозами вокруг головы, туловища, конечностей, часто сопровождается церебральными тромбозами и инфарктами; многочисленные кожные изъязвления и некрозы)5

Клиническая значимость:
Полиморфизмов, предопределяющих дефицит протеина С, известно множество, однако неизвестен полиморфизм, определяющий патологию с высокой вероятностью. Поэтому ведущим методом выявления патологии является биохимический анализ крови.
Концентрация 0,59-1,61 мкмоль/л – норма
Концентрация 30-65% от нормы (менее 0,55 мкмоль/л)- гетерозиготный дефицит протеина С

Дополнительная терапия и профилактика:
*инфузия концентрата протеина С или активированного протеина S
*при дефиците протеина С рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе
*возможно развитие некрозов кожи и подкожной жировой клетчатки при приеме непрямых антикоагулянтов
*одновременно с варфарином необходимо применять низкомолекулярный гепарин

Полиморфизмы, отвечающие за дефицит протеина S

Функция: протеин S является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образуют комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.

Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию
Выделяют три типа дефицита протеина S: снижение антигенного уровня протеина S, как общего, так и свободного, снижение активности протеина S (1 тип), снижение активности протеина S при его нормальном антигеном уровне (2тип), нормальный общий антигенный уровень протеина S при уменьшении активности (3 тип)
Данные по дефициту протеина S:
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 2-10%
*аутосомно-доминантный тип обследования

Клинические проявления:
*поверхностные тромбофлебиты, тромбозы глубоких вен, тромбоэмболии легочных артерий, артериальные тромбозы
*спонтанные аборты, внутриутробная гибель плода
Клиническая значимость:
На сегодняшний день известно множество мутаций, предрасполагающих организм к дефициту протеина S, однако выделить из них тот полиморфизм, который является ведущим, пока не представляется возможным.
Совсем недавно открыт полиморфизм, в 95% случаях вызывающий дефицит протеина S первого типа. Это мутация в гене рецептора протеина S PROS1 (большая делеция). Однако роль данной мутации в развитии акушерской патологии пока не достаточно ясна.
Для выявления данной патологии следует проводить биохимический анализ крови.

Дополнительная терапия и профилактика:
*при дефиците протеина S рецидивы возникают редко, поэтому длительная антикоагулянтная терапия у них проводится лишь при повторном тромбозе в анамнезе
*прием варфарина может вызывать некрозы кожи и подкожной жировой клетчатки

Полиморфизмы, отвечающие за дефицит антитромбина III

Функция: антитромбин III является основным ингибитором тромбоза. Вместе с другими компонентами образует комплекс, препятствующий избыточному тромбообразованию.

Патология: Потеря взаимодействия между этим антитромботическим комплексом и факторами каскада свертывания ведет к нерегулируемой прогрессии каскада свертывания и избыточному тромбообразованию.
Наследственный дефицит антитромбина III может проявляться либо снижением синтеза этого белка (тип I), либо нарушением его функциональной активности (тип II)

Данные по дефициту антитромбина III:
*частота встречаемости в популяции – 0,02%
*частота встречаемости у беременных с ВТЭ – 1-5%
*аутосомно-доминантное наследование

Клинические проявления:
*дефицит антитромбина у новорожденного – высокий риск развития респираторного дистресс-синдрома, внутричерепных кровоизлияний
*тромбозы глубоких вен нижних конечностей, почечных вен и вен сетчатки
*микротромбозы плаценты; нарушение фетоплацентарного кровотока
Клиническая значимость: На данный момент выявлено большое количество мутаций, определяющих дефицит антитромбина III. Однако для их проявления необходимо их сочетание. Сегодня неизвестно такой мутации, которая бы определяла дефицит антитромбина III с очень высокой вероятностью. Поэтому диагностика данной мутации проводиться по биохимическим показателям (биохимический анализ крови).

Дополнительная терапия и профилактика:
1) инфузии концентрата антитромбина III;
2) следует помнить, что у больных с такой мутацией тромбозы рецидивируют очень часто, и поэтому, после первого проявления ТФ они должны получать антикоагулянтную терапию пожизненно.

Лабораторные признаки:
*агрегация тромбоцитов в норме
*время кровотечения нормальное
*глобальные тесты коагуляции не изменены
*низкий иммунологический уровень антитромбина III
*низкий уровень биологической активности
*отсутствие адекватного удлинения АЧТВ при гепаринотерапии
*тесты на фибринолиз в норме

Особенно опасные комбинации полиморфизмов:
*А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + А-аллель гена протромбина (G20210A)
*А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + А-аллель гена протромбина (G20210A) + Т-аллель гена MTHFR (C677T)
*А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + дефицит протеина С или протеина S
*А-аллель гена 5 фактора (мутация Лейден G1691A) + делеция в гене PROS1
*Т-аллель MTHFR (C677T) + A-аллель FGB (G455A)
*4G/4G в гене PAI-1 + Т-аллель MTHFR (C677T)
*Pro33-аллель GPIIIa + Т-аллель гена GNB3 (C825T)

Вывод:
генетическое обследование позволит Вам
1. выявить предрасположенность женщины к развитию тромбофилии во время беременности
2. назначить патогенетическую терапию, имеющую наибольшую эффективность в каждом конкретном случае
3. избежать большинства акушерских осложнений, включая бесплодие и внутриутробную гибель плода
4. предотвратить тромботические осложнения у женщины в послеродовом периоде и в последующие годы жизни
5. предотвратить тромботические осложнения у новорожденного
6. предотвратить тератогенное действие тромбофилии (избежать spina bifida e.s.)
7. сделать жизнь женщины счастливой и полноценной.

Генетика способна помочь Вам, дорогой доктор, в исполнении Вашей святой обязанности. Обращайтесь, ждем Вас.

1. Существует более сложная клиническая классификация, основанная на клинических проявлениях ТФ:

1)Гемореологические формы, характеризующиеся полиглобулией, повышением гематокрита, повышение вязкости крови и плазмы в сочетании с гипертромбоцитозом или без него (скрининг – измерение вязкости крови и плазмы, определение количества клеток и гематокрита)
2)Формы обусловленные нарушениями тромбоцитарного гемостаза, обусловленные повышением агрегационной функции тромбоцитов (спонтанной и под воздействием основных агонистов), уровнем и мультимерностью фактора виллебранда, (скрининг (с) – подсчет числа тромбоцитов, измерение их агрегации под воздействием малых доз FLA и ристомицина)
3)Формы, связанные с дефицитом или аномалиями плазменных факторов свертывания крови: (с – нарушения в системе протеина С, тромбиновое и анцистроновое время свертывания, определение времени лизиса фибрина) аномалия фактора 5а и его резистентность к активированному протеину С, аномалия фактора 2, тромбогенные дисфибриногенемии
4)Формы, связанные с дефицитом и/или аномалиями первичных физиологических антикоагулянтов (определение активности антитромбина Ш , скрининг нарушений в системе протеина С) протеинов С и S, антитромбина Ш
5)Формы, связанные с нарушением фибринолиза (с – определение времени спонтанного и индуцированного стрептокиназой лизиса эуглобулинов, 12а- калликреин зависимого фибринолиза, манжеточная проба)
6)Формы, связанные с повышением активности и недостаточной инактивацией фактора 7
-Аутоиммунные и инфекционно-иммунные (с – определение волчаночного антикоагулянта)
-Паранеопластические (синдром Труссо)
-Метаболические формы диабетические ангиопатии, гиперлипидемические формы, тромбофилия при гомоцистеинемии
-Ятрогенные (в том числе и медикаментозные) при приеме гормональных контрацептивов, гепариновой тромбоцитопении, фибринолитической терапии, при лечении L-аспарагиназой.

2. Полиморфизм – вариант гена, сформированный из точечной приспособительной мутации и закрепленный в нескольких поколениях и встречающийся в популяции более 1-2 процентов.

3. Недавнее исследование показало, что у носителей лейденской мутации частота успеха подсадок зародышей при ЭКО примерно в 2 раза выше, чем среди пациенток, не являющихся носителями данной мутации. Эти любопытные данные указывают на то, что, несмотря на повышенную вероятность развития осложнений, фертильность пациенток с лейденской мутацией (вероятность наступления беременности в каждом цикле) может быть выше.

4. наследование: может быть доминантное и рецессивное (в данной статье не идет речи о наследовании, сцепленном с полом, то есть с половой хромосомой). Доминантное проявится у ребенка при наличии соответствующего гена хоты у одного из родителей, а рецессивное требует одинаковых по данному признаку генов у обоих родителей.

5. синдром описан у людей, дважды гомозиготных по типу 1 (количественный и функциональный дефицит протеина С) и типу 2 (качественный дефицит протеина С); синдром рефрактерен к терапии гепарином или антиагрегантами. Если у больного отсутствуют клинические и лабораторные данные за необратимое повреждение головного мозга или органа зрения, то оптимальной терапией будет использование концентрата активированного протеина С, протеина С или свежезамороженной плазмы в сочетании с гепарином.

источник