Анализ мочи на органические ацидурии

Такое исследование мочи, как газовая хроматография не часто встречается при стандартных диагностических мероприятиях. Рассмотрим подробнее этот метод диагностики и зачем его используют.

Газовая хроматография мочи — это биохимический метод исследования, который используется с целью выявления генетических нарушений обмена органических кислот.

Исследование количества содержания органических кислот в биологическом материале, считается важным диагностическим мероприятием, которое позволяет выявить врождённые отклонения в процессе обмена кислот в организме человека.

Органические кислоты считаются важными продуктами метаболизма различных соединений: аминокислот, углеводов, жирных кислот, пуринов, пиримидиновых соединений, а также фармацевтических средств и продуктов жизнедеятельности различных микроорганизмов.

Количественный расчёт органических кислот урины имеет значимость в исследовании органических ацидурий — генетических изменений промежуточного метаболизма, при котором происходит скопление карбоксиловых кислот. При помощи этого метода, существует возможность исследовать большое количество соединений. Однако газовая хроматография мочи считается достаточно сложным исследованием, которое требует навыков и знаний в этой области.

При каких заболеваниях назначают газовую хроматографию мочи?

недостаточность глутатионсинтетазы;
недостаточность аргиназы;
цитрулинурия (аутосомно-рецессивное расстройство, которое приводит к нарушению цикла мочевины и скоплению в организме аммиака и токсических веществ);
недостаточность орнитинтранскарбамилазы (гипераммониемия 2 типа);
тирозинемия 1 и 2 типа — недостаточная ферментативная активность печени;
лейциноз (разветвлённоцепочечная кетонурия) — заболевание, при котором моча имеет запах кленового сиропа, вследствие нарушения обмена, ферментопатии;
фенилкетонурия — нарушение метаболизма аминокислот, фенилаланина;
дефицит среднецепочной ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот — нарушение механизма митохондриального окисления жирных кислот с быстро прогрессирующим кризом;
дефицит короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы;
глутаровая ацидемия 1 и 2 типа;
пропионовая ацидемия (ацидурия);
метилмалоновая ацидемия;
малоновая ацидемия;
множественный дефицит карбоксилазы;
изовалериановая ацидемия;
дефицит 3-метилкротонил КоА-карбоксилазы.

Нужна ли специальная подготовка перед сбором биологического материала? Нет, предварительной подготовки перед сдачей анализа мочи, не требуется. Пациент может вести привычный образ жизни и питания.

Накануне дня сбора мочи, приобрести в аптеке или лаборатории, куда будет сдаваться материал, специальный стерильный контейнер.
За сутки до сдачи биоматериала, необходимо исключить применение мочегонных препаратов.
Для исследования используют утреннюю порцию мочи.
Перед тем, как опорожнить мочевой пузырь, необходимо провести тщательные гигиенические процедуры наружных половых органов, а женщинам, необходимо ещё ввести во влагалище ватный тампон.
Заполнить контейнер на ⅓ часть.
Хорошо закрыть крышкой и доставить в лабораторию, как можно быстрее. Если нет возможности сделать это сразу, то контейнер с мочой допустимо сохранять, некоторое время, в холодильнике.

В среднем, срок исполнения данного исследования, составляет около 2 недель. После выполнения диагностики, пациенту выдаётся бланк с результатом, где описаны предельно допустимые нормы и, если имеются, отклонения.

Оценкой результата исследования и постановкой диагноза занимается только специалист, учитывая данные лабораторной диагностики, тщательного сбора анамнеза и дополнительных методов исследования.

источник

Определение концентрации органических кислот в моче, используемое для диагностики врождённых органических ацидемий (ацидурий).

Состав комплекса:
• Гликолиевая кислота • Глутаровая кислота • Пировиноградная кислота • Адипиновая кислота • Гиппуровая кислота • 3-гидроксимасляная кислота • 3-гидрокси-3-метилглутаровая кислота • 4-гидроксифенилпировиноградная кислота • 4-гидроксифенилуксусная кислота • Метилмалоновая кислота • Глиоксиловая кислота • Этилмалоновая кислота • 2-гидроксиизокапроновая кислота • Мевалоновая кислота • Фенилпировиноградная кислота • Субериновая кислота • 2-этил-3-гидроксимасляная кислота • 3-метилглутаровая кислота • Себациновая кислота • Сукциновая кислота • Гомогентизиновая кислота • N-ацетиласпартиковая кислота • Глицериновая кислота

Диагностика органических ацидемий (ацидурий).

Газовая хроматография-масс-спектрометрия (ГХ-МС).

Ммоль/моль креат. (миллимоль на моль креатинина).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Среднюю порцию утренней мочи

Как правильно подготовиться к исследованию?

Исключить из рациона алкоголь в течение 24 часов до исследования.
Исключить прием мочегонных препаратов в течение 48 часов до сбора мочи (по согласованию с врачом).

Общая информация об исследовании

Органические кислоты – это органические вещества, которые обладают свойствами кислот. Они образуются под действием ферментов в результате метаболизма белков, углеводов и жиров и различаются по структуре и составу. При нарушении функции этих ферментов органические кислоты накапливаются в крови и в тканях. Чаще нарушение функции ферментов носит врождённый характер. В этом случае говорят о врождённых органических ацидемиях (ацидуриях). Существует огромное количество органических кислот и, следовательно, многообразие врождённых ацидемий. Наиболее часто встречаются метилмалоновая, пропионовая и изовалериановая ацидемии, однако существуют и другие, более редкие варианты.

Врождённые ацидемии имеют много общего. Так, большинство врождённых ацидемий – это аутосомно-рециссивные заболевания, которые проявляются в младенчестве или в раннем детстве. Вне зависимости от природы органической кислоты, ее избыток оказывает отрицательное воздействие на головной мозг. Это объясняет, почему наиболее часто врождённые ацидемии проявляются в виде нарушений со стороны нервной системы: задержки умственного развития, судорог, гипо/гипертонуса или дистонии, атаксии, энцефалопатии, задержки речевого развития, нарушений зрения, экстрапирамидных симптомов и других. К другим признакам врождённых ацидемий относятся метаболический ацидоз, гипогликемия, тошнота/рвота, кожные высыпания, гепатомегалия, кетоацидоз или кетонурия и признаки дисморфогенеза. Главная опасность врождённых ацидемий состоит в том, что при их несвоевременной коррекции эти изменения необратимы, поэтому так важна ранняя диагностика и лечение заболеваний этой группы. Основа диагностики врождённых ацидемий – это лабораторные анализы. Так как все органические ацидемии похожи друг на друга, для их диагностики проводят комплексный анализ, в котором определяют концентрацию сразу всех органических кислот.

Лабораторная диагностика ацидемий не очень проста. Это связано с тем, что в крови одновременно содержится огромное количество органических кислот, при этом транзиторное повышение их концентрации может наблюдаться в результате приема лекарственных средств, изменений в диете или даже в составе микрофлоры кишечника. Одним из лучших методов диагностики врождённых ацидемий является газовая хроматография-масс-спектрометрия. Этот метод позволяет быстро разделить кислоты между собой и определить природу органической кислоты.

Анализ на органические кислоты проводят при наличии у ребенка: 1. Специфического, странного запаха мочи. 2. Метаболического ацидоза, транзиторного или постоянного, при повышенном или нормальном анионном интервале. 3. Упорной рвоты, особенно если при этом наблюдается метаболический ацидоз. 4. Острого заболевания в младенческом возрасте, особенно если при этом наблюдается гипераммониемия и метаболический ацидоз. 5. Прогрессирующих экстрапирамидных симптомов. 6. Синдрома Рея, особенно при возникновении в младенчестве, при наличии повторных приступов и отягощенного наследственного анамнеза по этому заболеванию. 7. Любого наследственного заболевания с неустановленной причиной. Учитывая необратимые последствия, к которым могут привести органические ацидемии, в некоторых странах и семьях предпочитают проводить профилактический (скрининговый) анализ на органические кислоты всем новорождённым детям.

Для диагностики врождённых ацидемий можно использовать как кровь, так и мочу. Следует отметить, что органические кислоты практически не реабсорбируются в почечных канальцах, поэтому их концентрация в моче выше, чем в крови, и их проще определить в моче. Анализ обеих биологических жидкостей (крови и мочи) позволяют получить более точный результат.

Метод определения органических кислот с помощью газовой хроматографии-масс-спектрометрии – один из наиболее точных методов, однако ложноположительные и ложноотрицательные результаты анализа все же возможны. Поэтому результаты теста следует интерпретировать с учетом всех анамнестических, клинических и других лабораторных данных.

Для чего используется исследование?

Для диагностики врождённых органических ацидемий (ацидурий).

Когда назначается исследование?

специфического, странного запаха мочи;
метаболического ацидоза, транзиторного или постоянного, при повышенном или нормальном анионном интервале;
упорной рвоты, особенно если при этом наблюдается метаболический ацидоз;
острого заболевания в младенческом возрасте, особенно если при этом наблюдается гипераммониемия и метаболический ацидоз;
прогрессирующих экстрапирамидных симптомов;
синдрома Рея, особенно при возникновении в младенчестве, при наличии повторных приступов и отягощенного наследственного анамнеза по этому заболеванию;
любого наследственного заболевания с неустановленной причиной;
при профилактическом (скрининговом) обследовании новорождённого.

источник

Клинические проявления, диагностика и возможности лечения важнейших генетически детерминированных заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот у детей

Научный прогресс в области клинической и молекулярной генетики, биохимии в последние десятилетия предопределил условия, позволившие выделить из ранее не дифференцированных состояний обширную группу “новых” болезней детского возраста, связанных с нарушением обмена веществ. Эти заболевания отличаются резким нарушением развития детей, тяжестью течения и в совокупности занимают существенное место среди причин инвалидности и смертности детского возраста [2]. Трудности верификации отдельных болезней связаны с полиморфизмом клинической картины, отсутствием в большинстве случаев ярко выраженных, характерных проявлений, необходимостью использования с целью диагностики специальных методов исследования, а также недостаточной осведомленностью педиатров о большинстве относительно редких форм наследственных нарушений обмена веществ.

Среди разнообразных наследственных болезней обмена термином “органические ацидемии” обозначается большая группа заболеваний, которые проявляются поражением нервной и других систем и характеризуются накоплением органических кислот в биологических жидкостях организма [4].

К первой категории болезней относятся состояния, обусловленные наследственной недостаточностью ферментов, осуществляющих различные этапы преобразования углеродной цепи окси- и кетокислот — производных аминокислот лейцина, изолейцина, валина, лизина, тирозина, гамма-аминомасляной кислоты и некоторых других. В эту группу входят такие заболевания, как лейциноз, тирозинемия 1-го и 3-го типов, глутаровая ацидемия 1-го типа, пропионовая, метилмалоновая, изовалериановая ацидемии, множественный карбоксилазный дефицит и др.

Подавляющее большинство этих болезней проявляется в раннем возрасте, часто в периоде новорожденности. Первые признаки возникают остро, в виде нейродистресс-синдрома (синдрома острых неврологических нарушений) — наблюдаются повышенная возбудимость (или угнетение) функций нервной системы, судороги, расстройства дыхания (апноэ, ацидотическое дыхание или одышка), мышечная гипотония, анорексия, рвота, иногда атетозы, экстрапирамидные расстройства. Эти состояния повторяются в последующие периоды жизни, причем очередные приступы, как правило, связаны с нарушением режима питания или присоединением инфекции. Постепенно обнаруживается задержка нервно-психического, а иногда и физического развития; у некоторых детей отмечается увеличение размеров печени.

В крови в острой фазе болезни определяются признаки декомпенсированного метаболического ацидоза, нередко кетоз и гипогликемия, повышение концентрации аммония, а также анемия, лейкопения. Как в крови, так и в моче в избытке обнаруживаются органические кислоты. Весьма характерно для многих органических ацидемий аминокислотного ряда появление специфического запаха мочи и пота: запах кленового сиропа — при лейцинозе, сыра или потных ног — при изовалериановой ацидемии, вареной капусты — при тирозинемии 1-го типа и др. Однако этот признак может отсутствовать.

Ко второй категории относятся патологические состояния, обусловленные нарушением биоэнергетических процессов (цикл Кребса), тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях клеток. Данную группу составляют синдромы Кернса-Сейра, Лея, MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные приступы), MERRF (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, разорванные красные фибриллы), NARP (нейропатия, атаксия, пигментный ретинит), лактат-ацидоз и другие виды митохондриальной миопатии. Эти заболевания обычно отличаются тяжестью течения, манифестацией преимущественно в детском возрасте, иногда в неонатальном периоде, хотя известны некоторые формы патологии, проявляющиеся у взрослых. Основные клинические симптомы включают: задержку развития, гипотонию, резкую мышечную слабость, беспокойство или сонливость, судороги, дыхательные расстройства (нейродистресс-синдром), атаксию, кардиомиопатию, нарушение сердечного ритма, нередко офтальмоплегию, нистагм, атрофию зрительных нервов, пигментный ретинит, иногда снижение слуха. Общим для всех этих заболеваний признаком является ацидоз, накопление молочной и пировиноградной кислот в крови и моче. Морфологически в мышцах выявляются различные нарушения строения митохондрий, а также своеобразные изменения мышечных волокон (разорванные красные фибриллы).

Третью категорию болезней, связанных с патологией обмена органических кислот, составляют заболевания, вызванные нарушением транспорта или митохондриального окисления жирных кислот. В эту группу входят: системный дефицит карнитина, дефицит карнитин пальмитоил трансферазы, дефицит длинно- средне- и короткоцепочечных ацил-КоА дегидрогеназ, дефицит 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА лиазы и др. Большинство заболеваний проявляется в раннем детском возрасте, однако некоторые формы нарушенного транспорта жирных кислот отличаются поздним началом и относительно доброкачественным течением.

Среди характерных для данной группы болезней симптомов можно выделить: упорную рвоту, мышечную слабость и гипотонию, нерезко выраженное и непостоянное увеличение печени, при некоторых формах болезни кардиомиопатию, эпизоды мышечных болей и миоглобинурии. Приступы обычно провоцируются длительным голоданием (более 12 часов) или физической нагрузкой.

К специфическим особенностям этого вида патологии относится сочетание гипогликемии с гипокетонемией, аномальный состав органических кислот мочи (повышенное выведение жирных кислот с различной длиной углеродной цепи), снижение уровня свободного карнитина в плазме при увеличении содержания его эстерифицированных форм. Морфологическое исследование выявляет липидные включения в мышечной ткани, жировую инфильтрацию печени. Представленные заболевания являются одной из причин синдрома внезапной младенческой смерти и синдрома Рейе.

Две последние категории болезней, по существу, представляют собой единую группу — митохондриальную патологию, которая сопровождается органической ацидурией.

По способам наследственной передачи среди митохондриальных болезней выделяют [11]:

заболевания, наследуемые моногенно по менделевскому типу, при которых в связи с мутацией ядерных генов нарушаются структура и функционирование митохондриальных белков или изменяется экспрессия митохондриальной ДНК;
болезни, вызываемые мутациями митохондриальных генов, которые в основном передаются потомству по материнской линии.

Особое место среди органических ацидемий занимают патологические состояния нарушенного пероксисомного окисления жирных кислот с очень длинной углеродной цепью (С 22 и выше). Среди пероксисомных болезней выделяют три группы в зависимости от степени функциональных и морфологических нарушений пероксисом [9,10]:

с общей дисфункцией пероксисом; при этом морфологически в тканях пероксисомы практически отсутствуют или их количество и размеры существенно уменьшены (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, неонатальная адренолейкодистрофия, младенческий тип болезни Рефсума и др.);
с нарушением активности нескольких пероксисомальных ферментов при морфологически не измененных пероксисомах (синдром псевдо-Цельвегера, гиперпипеколовая ацидемия и др.);
с нарушением активности одного определенного фермента и нормальным количеством пероксисом (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная адренолейкодистрофия, псевдоадренолейкодистрофия и др.).

Пероксисомные болезни могут проявляться в раннем детском возрасте, в том числе в периоде новорожденности (цереброгепаторенальный синдром Цельвегера, синдром псевдо-Цельвегера, младенческий тип болезни Рефсума, неонатальная адренолейкодистрофия). Ряд заболеваний манифестирует в более позднем подростковом периоде (взрослый тип болезни Рефсума, Х-сцепленная адренолейкодистрофия). Пероксисомная патология в основном отличается тяжестью поражения нервной системы, задержкой развития, судорогами, мышечной гипотонией, черепно-лицевой дизморфией, увеличением печени. Некоторым формам свойственна диспропорция скелета с укорочением проксимальных отделов конечностей. Характерно снижение зрения (катаракта, пигментный ретинит) и слуха. Среди биохимических изменений обращает внимание органическая ацидурия в виде повышенной экскреции жирных кислот с большим числом атомов углерода, гипохолестеринемия, повышенная экскреция пипеколовой кислоты, а также дефицит синтеза плазмалогенов, нарушение обмена фитановой кислоты, увеличение в сыворотке уровня промежуточных метаболитов желчных кислот.

Анализ клинических и биохимических проявлений органических ацидемий различного происхождения убеждает в их значительном фенотипическом сходстве. Первые признаки нарушенного состояния у детей появляются, как правило, в раннем возрасте. К ним, за редкими исключениями, относятся: прогрессирующее течение болезни, нарушение физического, статико-моторного развития и умственная отсталость, судороги, гипотония мышц, повышенная возбудимость или угнетение центральной нервной системы, рвота, респираторные расстройства.

Клинические и биохимические признаки Органические ацидемии аминокислотного ряда Митохондриальные нарушения окислительного фосфорилирования Болезни нарушения b-окисления Пероксисомные болезни Задержка развития + + ± + Судороги + + ± + Гипотония и мышечная слабость + ++ + + Угнетение ЦНС + ± + – Нарушения дыхания + + + ± Упорная рвота + ± + – Мышечные боли – ± + – Кардиомиопатия – + + – Гепатомегалия – – ± + Черепно-лицевая дисморфия – – – + Укорочение конечностей – – – ± Снижение зрения – + – + Снижение слуха – – – + Необычный запах мочи + – + – Гипогликемия – – + – Ацидоз + + + – Кетоз + – – – Гипераммониемия ± – ± – Миоглобинурия – – + – Гипохолестеринемия – – – + Органическая ацидурия + + + +

В то же время отмечается клинико-биохимическое своеобразие каждой группы органических ацидемий (табл. 1). Так, для ряда заболеваний, обусловленных дисфункцией митохондрий, характерна поздняя манифестация в подростковом возрасте или у взрослых. Обращает внимание, что некоторые клинические и обменные нарушения свойственны только определенной группе болезней. Например, кардиомиопатия, мышечные боли и миоглобинурия часто сопровождают нарушения транспорта и окисления жирных кислот. Необычный запах мочи встречается при заболеваниях, связанных с расстройствами обмена аминокислот и жирных кислот. Однако для аминоацидопатий характерны кетотические состояния, тогда как нарушения окисления жирных кислот проявляются гипокетонемией. Пероксисомные болезни отличаются сочетанием черепно-лицевых микроаномалий с тяжелой умственной отсталостью, диспропорцией скелета, выраженной гепатомегалией, снижением зрения и слуха, гипохолестеринемией.

Таким образом, на основании клинических данных и результатов биохимических исследований в большинстве случаев можно заподозрить у больного патологию обмена органических кислот, в том числе митохондриальные и пероксисомные нарушения определенной природы. Установление точного диагноза требует анализа состава органических кислот крови и мочи с выявлением конкретных метаболитов, накапливающихся в биологических жидкостях. При этом предпочтительнее использование такого информативного метода, как газо-жидкостная хроматография в сочетании с хромато-масс-спектрометрией [6]. При органических ацидемиях аминокислотной природы в моче обнаруживаются дериваты соответствующих аминокислот; для заболеваний, связанных с нарушением энергетического обмена и дисфункцией митохондрий, свойственны повышенная экскреция молочной и пировиноградной кислот, ряда дикарбоновых кислот и др.; для пероксисомных болезней характерно накопление в моче жирных кислот с очень длинной углеродной цепью.

Накопленный опыт позволяет считать, что обследованию на органические ацидемии в первую очередь подлежат дети, страдающие симптомокомплексами, характеризуемыми как нейродистресс- и респираторный дистресс-синдромы. Схема обследования таких детей должна включать:

генеалогический анализ с изучением родословной;
оценку физического развития;
анализ психоречевого и моторного развития;
исследование состояния внутренних органов (включая кардиологическое обследование и др.);
оценку неврологического статуса с использованием данных электроэнцефалографии, эхоэнцефалоскопии и электронейромиографии (по показаниям);
офтальмологическое обследование и др. Этапы биохимической программы идентификации патологии составляют:
определение кислотно-основного равновесия, уровня молочной и пировиноградной кислот в крови, аминокислотного состава крови и мочи;
исследование содержания глюкозы, аммиака, холестерина в крови; выявление кетоновых тел, миоглобина в моче;
определение спектра органических кислот крови и мочи (хромато-масс-спектрометрия, газо-жидкостная хроматография) [1].

При подозрении на болезни митохондриальной и пероксисомной природы показано морфологическое исследование клеток печени, скелетных мышц и лимфоцитов крови с использованием электронно-оптических и гистохимических методов оценки активности митохондриальных ферментов (НАДФ-Н редуктазы, цитохром С оксидазы, АТФ-азы, сукцинатдегидрогеназы) и ферментов пероксисом (5).

Применение в клиниках института разработанной диагностической программы позволило выявить у детей целый ряд заболеваний, связанных с патологией обмена органических кислот (лейциноз, тирозинемия, изовалериановая ацидемия и др.), в том числе болезни, обусловленные нарушением функции митохондрий (синдром Кернса-Сейра, различные виды митохондриальной миопатии, дефицит ацил-КоА дегидрогеназы среднецепочечных жирных кислот и др.) и пероксисомные болезни (ризомелическая точечная хондродисплазия).

Своевременная диагностика заболеваний позволяет осуществлять целенаправленные лечебные мероприятия, способствующие предупреждению поражения центральной нервной и других систем организма, а нередко и устраняющие угрозу жизни пациентов. При большинстве органических ацидемий аминокислотного ряда используется диетотерапия с резким ограничением белка в рационе до 1–1,5 г/сутки. Тиамин-зависимая форма лейциноза поддается лечению большими дозами витамина В1 (10 мг/сутки и выше). Для лечения множественного дефицита карбоксилаз успешно применяется биотин (5-40 мг/сутки). В последнее время в терапии метилмалоновой и пропионовой ацидемий нашли применение антибиотики, в частности ампициллин. Для выведения больных из угрожающих жизни состояний применяются методы диализа.

Терапия заболеваний, связанных с дисфункцией митохондрий, представляет большие трудности. Исключение составляют патологические состояния, обусловленные нарушением транспорта и метаболизма жирных кислот. При лечении болезней этой группы используются диетические мероприятия (дробное питание с небольшими промежутками между приемами пищи, ограничение жиров и обогащение рациона углеводами), карнитин, исключение переохлаждения, физических и эмоциональных перегрузок. Основной принцип терапии других форм митохондриальной патологии — применение кофакторных препаратов: коэнзима Q 30-300 мг/сутки; аскорбиновой кислоты 1000-4000 мг/сутки; рибофлавина 100 мг/сутки; тиамина 200-1000 мг/сутки; карнитина 100 мг/кг/сутки [7].

Способы лечения пероксисомных болезней в настоящее время не отработаны. Отмечены положительные результаты диетотерапии с ограничением жиров и дополнительным введением эфиров липидов, эруковой и олеиновой кислот при Х-сцепленной адренолейкодистрофии и болезни Рефсума. В ряде случаев улучшению состояния больных способствовало использование плазмофереза.

Пути профилактики органических ацидемий связаны с установлением природы болезни, медико-генетическим консультированием семьи, дальнейшей разработкой и внедрением способов пренатальной диагностики заболеваний, основанных при большинстве форм патологии на определении уровня соответствующих органических кислот в амниотической жидкости или оценке активности ключевого фермента в клетках хориона.

1. Антошечкин А. Г., Максимова Л. А., Ченцова Т. В., Николаева Е. А. Диагностика аминоацидопатий и органических ацидурий. II Всесоюз. съезд мед. генетиков. Алма-Ата, 1990, с. 232.
2. Вельтищев Ю. Е., Казанцева Л. З., Семячкина А. Н. Наследственные болезни обмена веществ. В кн Наследственная патология человека П/ред. Вельтищев Ю. Е., Бочков Н. П. М. 1992, т. 1, с. 41-101.
3. Вельтищев Ю. Е. Состояние здоровья детей и общая стратегия профилактики болезней. Росс.вестник перинатологии и педиатрии. Приложение. М., 1994.
4. Казанцева Л. З., Антошечкин А. Г., Николаева Е. А. и др. Клинико-биохимическая диагностика наследственных форм органических ацидемий у детей. Материнство и детство, 1992, № 2-3, с. 21-25.
5. Николаева Е. А., Казанцева Л. З., Клембовский А. И. и др. Критерии диагностики митохондриальной патологии у детей. Первый (третий) Рос. съезд мед. генетиков. Тез. док. М., 1994, с. 44-45.
6. Chalmers R. A., Lawson A. M. Organic acids in man. London-New York, 1982.
7. Clarke L. A. Mitochondrial disorders in pediatrics. Clinical, biochemical and genetic implications. Pediatr. Clin. North Amer, 1992, vol. 39, P. 319-334.
8. Poulton J. Mitochondrial DNA and genetic disease. Arch. Dis. Childh., 1988, vol. 63, P. 883-885.
9. Schutgens R. B. H., Wanders R. J. A., Niyenhuis A. et al. Genetic diseases caused by peroxisomal dysfunction. Enzyme, 1987, vol. 38, P. 161-176.
10. Stephenson J. B. P. Inherited peroxysomal disorders involving the nervous system. Arch. Dis. Childh., 1988, vol. 63, P. 767-770.
11. Zeviani M., Bresolin N., Gellera C. et al. Nucleus-driven multiple large-scale deletions of the human mitochondrial genome: a new autosomal dominant disease. Am. J. Hum. Genet., 1990, vol. 47, P. 904-914.

Органическими или жирными кислотами принято называть все углеводородные соединения, имеющие в своей структуре карбоксильную группировку -COOH. При наличии в молекуле аминогруппы жирные кислоты называются аминокислотами; гидроксильная группировка (или кетогруппа) позволяет обозначать их как окси- и кетокислоты. Органические кислоты образуются при обмене аминокислот, углеводов, липидов, а также в процессах тканевого дыхания и транспорта электронов в дыхательной цепи [6]. Соответственно среди органических ацидемий можно выделить различные типы нарушений метаболизма.

Митохондрии — внутриклеточные органеллы, которые играют ключевую роль в энергетическом обмене. Согласно недавно полученным сведениям, митохондрии — единственный источник экстраядерной ДНК у человека. Каждая органелла содержит несколько кольцевидных хромосом. Их гены кодируют отдельные субъединицы комплексов электронно-транспортной цепи (в частности, комплексов 1, 3, 4, 5), а также контролируют синтез группы транспортных и рибосомальных РНК [7].

Пероксисомы представляют собой субклеточные органеллы, встречающиеся во всех тканях, но особенно в больших количествах — в гепатоцитах, клетках проксимальных почечных канальцев, корковом слое надпочечников, миелиновых структурах и жировой ткани. Они активно участвуют в процессах перекисного окисления, b-окислении жирных кислот с очень длинной углеродной цепью, биосинтезе желчных кислот, плазмалогенов (эфиросодержащих фосфолипидов) холестерина и др.

источник

Органические ацидурии (OA) — заболевания, вызываемые накоплением органических аминокислот при метаболическом блоке катаболизма аминокислот, углеводов (например, пирувата) или липидов.

Причиной являются первичные энзимопатии или вторичные нарушения обмена кофакторов. Метаболиты относятся к кислотам с короткой цепью и поэтому не могут быть обнаружены при аминокислотном анализе и для их выявления требуется жидкогазовая хроматография и газово-массовая спектрофотометрия. Вторично возможно нарушение состава аминокислот, ацидоз с нарастающей диссоциацией анионов, а также гипераммонемия и гипогликемия.

Органические ацидурии встречаются у детей разного возраста. У новорожденных течение острое, может быть фульминантным, сопровождается кетоацидозом, гипогликемией, поражением ЦНС, судорогами, комой, рвотой, иногда клиническая картина напоминает стеноз привратника.

В старших возрастных группах клинические проявления носят эпизодический характер, часто провоцируются инфекциями, протекая под маской синдрома Рейе Характерна задержка психомоторного и физического развития.

Некоторые OA сопровождаются характерным запахом тела (болезнь «кленового сиропа», при изовалериановой эпидемии — болезни потных ног) нейтропенией, тромбоцитопенией, анемией при метилмалоновой ацидемии.

Основные OA связаны с накоплением изовалериановой, пропионовой, метилмалоновой или глутаровой кислот.

Патологоанатомические изменения неспецифичны и включают стеатоз печени, кровоизлияния во внутренние органы. Глутаровая ацидемия может сопровождаться ВПР. Первичные OA необходимо дифференцировать от вторичных, возникающих при некоторых заболеваниях (синдром Рея), интоксикациях, приеме медикаментов.

Читайте также: 17 кс мочи сдать анализ

При болезни «кленового сиропа» нарушен обмен разветвленных аминокислот лейцина, изолейцина и валина вследствие недостаточности дегидрогеназы α-кетокислот с боковыми цепями. Ген картирован на 19q13.1-q13.2, имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Частота встречаемости -1 : 120 000-1 : 400 000 новорожденных.

Классическая и самая частая форма OA — манифестирующаяся — у новорожденных на 1-й неделе жизни проявляется нарушением вскармливания, рвотой, судорогами с переходом в кому и летальным исходом. Более мягко и позднее протекающие формы могут быть спровоцированы инфекциями или диетой, богатой белком. Пот, моча и слюна больных имеют запах кленового сиропа.

При морфологическом исследовании отмечаются гепато- и нефромегалия с накоплением гликогена в гепатоцитах, кортикальными кистами в почках, задержкой миелинизации преимущественно моста и продолговатого мозга. В дальнейшем вследствие кетоацидоза нарастают спонгиоз, глиоз, демиелинизация, стеатоз печени. На замороженных срезах печени и других органов микроскопически выявляются кристаллы, заключенные в вакуоли.

Органические ацидурии — заболевания, вызываемые накоплением органических кислот при метаболическом блоке катаболизма аминокислот, углеводов или липидов. Вызываются первичной энзимопатией или вторичными нарушениями обмена кофакторов. Продукты накопления (метаболиты) относятся к кислотам с короткой цепью и поэтому не могут быть обнаружены при анализе аминокислот. Одновременно нарушается состав аминокислот, отмечаются ацидоз, с нарастанием диссоциации анионов, гипераммонемия, гипогликемия. Встречаются в различных возрастных группах.

У новорожденных течение острое, может быть фульминантным с поражением ЦНС в виде судорог, рвоты, комы. Иногда клиническая картина напоминает стеноз привратника.

Пропионовая ацидемия (кетоновая гиперглицинемия) -недостаточность пропионил-КоА карбоксилазы. Ген картирован на 13q32. Наследуется аутосомно-рецессивно. Возникает в неонатальном периоде остро, как реакция на белковую пищу и проявляется рвотой, РДС, гипотонией, судорогами, комой, дегидратацией, кетоацидозом. Возможен летальный исход.

В крови — кетоацидоз, гипераммониемия, гипогликемия, гиперглицинемия. В моче выявляется избыток 3-гидрокси-пропионата, метилурата и триглицина. Для диагностики определяется активность энзима в лейкоцитах, фибробластах, лейкоцитах крови пуповины, амниоцитах.

Морфологические изменения неспецифичны и включают гепатомегалию и стеатоз печени, спонгиоз мозгового вещества, кровоизлияния в мозжечок, разряжение наружного зернистого слоя, очаговую гибель клеток Пуркинье, при выраженной гипераммонемии появляются клетки Альцгеймера II типа. При электронной микроскопии обнаруживаются крупные митохондрии с деструкцией крист аморфным материалом в матриксе.

Метилмалоновая ацидемия — недостаточность метималонил-КоА-мутазы. Ген картирован на 6р12-р21.2. Наследуется аутосомно-рецессивно. Клинические и патоморфологические изменения те же.

Изовалериановая ацидемия (болезнь потных ног) — недостаточность изовалерил-КоА-дегидрогеназы. Ген картирован на 15q14-q15. Наследуется аутосомно-рецессивно. При острой форме начало болезни отмечается на 1-14-й день жизни. Характерными признаками болезни являются: отказ от пищи, рвота, дегидратация, запах потных ног, тремор, судороги, ступор, летаргия на фоне прогрессирующего метаболического ацидоза. Клиническая картина соответствует синдрому Рея. Морфологические изменения неспецифичны: стеатоз печени, кровоизлияния во внутренние органы.

Дефицит пируватдегидрогеназы при мутации в α-субъединице Е1 имеет Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Пируватдегидрогеназа — это белковый комплекс с тремя главными каталитическими доменами: E1, Е2 и Е3. Клинические проявления вариабельны и включают задержку психомоторного развития, атаксию, мышечную дистонию, хореоатетоз, лакгоацидоз с высоким содержанием пирувата, комплекс дисморфий. аналогичных фетальному алкогольному синдрому.

Дефицит пируваткарбоксилазы наследуется аутосомно-рецессивно.

Метаболические расстройства сопровождаются нарушением процессов миелинизации, гибелью нейронов, остановкой развития головного мозга, инсультами, гепатомегалией, стеатозом, диффузной вакуолизацией почечных канальцев.

источник

Органические ацидемии (органические ацидурии) — это термин, используемый для классификации группы метаболических расстройств, при которых нарушается нормальный метаболизм аминокислот, особенно аминокислот с разветвленными цепями, вследствие чего в организме накапливаются соответствующие кислоты (аминокислоты), чего, при нормальном функционировании организма не происходит.

Выделяют четыре основных типа органических ацидемий:
— метилмалоновую ацидемию;
— пропионовую ацидемию;
— изовалериановую ацидемию;
— болезнь кленового сиропа (лейциноз);

Диагностика и симптомы

Органические ацидемии обычно диагностируют еще в детстве. Они характеризуются экскрецией с мочой большого количества органических кислот, или же, вследствие нарушения метаболизма, в моче появляются те кислоты, которые не должны там содержаться в нормальных условиях. Диагноз ставят после того, когда в результате проведения газовой хроматографии и массовой спектрометрии в моче обнаруживают нехарактерные по структуре соответствующие органические кислоты. При одних заболеваний анализ мочи всегда нарушен, а при других нехарактерные вещества появляются в моче лишь время от времени. Многие из органических ацидемий выявляют у новорожденных во время скрининга, который проводится с помощью массовой спектрометрии.

Эти заболевания классифицируются в соответствии с их влиянием на организм (от тех, которые поддаются лечению до тех, которые приводят к смерти больного) и, как правило, влияют более чем на одну систему органов, чаще болезнь поражает центральную нервную систему.

Основными диагностическими признаками этой группы заболеваний являются неврологические нарушения и задержка физического и умственного развития и связанные с ними симптомы, начиная от плохого аппетита ребенка и заканчивая замедлением физического развития, вялостью, рвотой, обезвоживанием, недоеданием, гипогликемией, гипотонией, метаболическим ацидозом, кетоацидозом, гипераммониемией, и если больного не лечить, то такие изменения могут иметь фатальные последствия.

Причины

Большинство органических ацидемий возникают в результате мутации аутосомных генов, играющих важную роль в метаболизме аминокислот. Наличие дефектных генов приводит к нарушениям метаболизма с накоплением соответствующих кислот, что приводит к возникновению симптомов как неврологического, так и физиологического характера. Ведь, происходит нарушение способности к синтезу ключевых ферментов, необходимых, для усвоения конкретной аминокислоты или групп аминокислот организмом, в свою очередь это приводит к возникновению ацидемии, которая осуществляет токсическое воздействие на системы органов. Большинство из ацидемий наследуется аутосомно-рецессивным путем.

Лечение или минимизация влияния различных органических ацидемий очень отличается друг от друга. Для лечения всех ацидемий нет эффективных лекарств, однако в некоторых случаях лечение включает в себя следующие рекомендации: низкобелковую (высокоуглеводную) диеты, внутривенные вливания препаратов или заменителей аминокислот, витаминных добавок, карнитина, которые стимулируют анаболизм, а в некоторых случаях используются гастральные зонды для энтерального питания.

источник

Болевой синдром
Коматозное состояние
Малокровие (анемия)
Нарушение координации движения
Отек головного мозга
Отставание в умственном развитии
Отставание в физическом развитии
Слабость
Частое срыгивание
Эпилептические припадки

Ацидурия — заболевание, связанное с патологическими изменениями обменных процессов по причине накопления или дефицита определенных аминокислот, представляющих большое значение для метаболизма. Отклонение имеет наследственную предрасположенность. Болезнь встречается у детей разных возрастных групп, от новорожденных до более взрослых пациентов. В медицине патология имеет различные формы, объединенные в органические ацидурии (ОА).

Основные разновидности ОА связаны с накоплением изовалериановой, пропионовой, метилмалоновой, глутаровой кислот.

Диагностируется ацидурия при проведении генетических исследований, с помощью жидкогазовой хроматографии и газово-массовой спектрофометрии.

Терапевтические мероприятия будут зависеть от типа аномалии и возраста пациента.

Большая часть органических ацидурий возникает из-за мутационных изменений аутосомных генов, которые играют важную роль в метаболических процессах. Генные дефекты провоцируют лишнее скопление кислот различных видов, вызывая у пациента неврологическую и физиологическую симптоматику.

Нарушения синтеза основополагающих ферментов приводит к сбоям в степени усвоения аминокислот, получаемых в процессе питания. Заболевание отрицательно сказывается на всех системах и внутренних органах, вызывая токсическое поражение.

Принцип передачи аутосомно-рецессивный, наследуется только в гомозиготном состоянии. В гетерозиготном виде может передаваться через поколения, но заболевание не проявляется.

Особенности вида наследования:

у здоровых родителей (гетерозиготных) рождаются дети с патологией (ребенок относится к гомозиготному генотипу);
у больного отца или матери рождаются здоровые дети по рецессивному типу;
высокая вероятность появления больных детей у близкородственных браков;
если родители с болезнью, дети будут гетерозиготными носителями;
болезнь не зависит от половой принадлежности.

Отклонение нельзя вылечить, но можно подобрать индивидуальную поддерживающую терапию. Ученые находятся на этапе исследования человеческих генов: возможно, в ближайшем будущем человечество забудет об этой проблеме.

В группу ОА попадают четыре основных типа болезней, связанных с метаболическими сбоями:

Глутаровая ацидурия. Связана с дефицитом глутарил-КоА дегидрогеназы, возникает по причине сбоев в кодировке фермента. Из-за недостатка ферментной базы в тканях накапливается глутаровая кислота, что вызывает нейротоксическое влияние на подкорковую структуру головного мозга. По МКБ-10 имеет шифр Е72.3 — «Нарушение обмена лизина и гидроксилизина». Болезнь проявляется под воздействием неблагоприятных факторов: прививание, травма, операция.
Метилмалоновая ацидурия. Гетерогенная патология, передающаяся по наследству. Болезнь приводит к блокированию обмена пропионатов и нарушает ряд процессов, связанных с такими аминокислотами: изолейцин, валин, треонин, метионин. Во время сбоя под раздачу попадают и жирные кислоты.
Оротовая ацидурия. Вызывает сбои в пиримидиновом обмене, в результате чего с мочевыделением выходит оротовая кислота. Возникает дефект ферментов, отвечающих за функцию катализации уридинтрифосфата. Избыток кислоты может привести к закупорке мочеточников или уретры, спровоцировать умственное и физическое отставание в развитии;
Пропионовая ацидурия связана с недостатком пропионил-КоА карбоксилазы, что приводит к сбоям в синтезе аминокислот и жирных кислот. Болезнь проявляется по причине мутационных изменений в гене РССА и РССВ. Встречаются неонатальная и младенческая разновидности патологии.

Чтобы выявить тип мутации и подобрать правильную терапию, следует провести комплексное обследование на начальном этапе заболевания.

Основные признаки заболевания, характерные для всех разновидностей болезни:

рвота или частое срыгивание;
сильная лихорадка;
кишечные расстройства;
эпилептические припадки;
общая слабость;
плохой аппетит;
раздражительность;
потеря веса;
коматозное состояние;
умственное и физическое отставание в развитии.

Метилмалоновая ацидурия в 40 % случаев приводит к смерти в раннем возрасте. Ребенок часто болеет респираторными и желудочно-кишечными инфекциями, в старшем возрасте учащаются эпилептические приступы, наблюдается отставание в умственном развитии. Редко возникают кровоизлияния в головном мозге, возможно поражение внутренних органов: почек и печени.

При оротовой форме первые симптомы проявляются на первом году жизни младенца. Могут отмечаться такие признаки:

проблемы с мочеиспусканием;
сбои в координации движений;
тяжелая анемия;
лейкопения;
неврологические расстройства.

При пропионовом типе заболевания к основной симптоматике добавляются:

экстрапирамидные признаки;
инсультоподобные приступы;
кардиомиопатия;
проблемы со зрением;
кожные дерматиты;
нарушения сердечного ритма.

В глутаровой форме к клиническим признакам добавляются:

угнетение сознания;
кома;
отек или набухание головного мозга.

После преодоления криза у пациента происходит полное восстановление неврологических отклонений, при последующих обострениях патологии формируется вторичная симптоматика с гипотрофией, гиперкинезами, болевым синдромом, подвывихами в суставах.

Гиперкинезы дистонического типа провоцируют проблемы с ходьбой, письмом, речевым воспроизведением слов. Пациент начинает деградировать в умственном развитии.

Ацидурия подтверждается, исходя из анамнеза (истории заболевания и присущей симптоматики) и специальных исследований мочи и крови на наличие органических кислот:

Газовая хроматография. Физико-химический метод разделения веществ. Используется специальная аппаратура с двумя фазами (газом-носителем и твердым или жидким сорбентом).
Масс-спектрометрия. Принцип исследования вещества с учетом соотношения массы с зарядом ионов. С помощью процедуры взвешиваются молекулы, содержащиеся в пробе.

Если в исследуемых жидкостях обнаруживаются несоответствующие вещества (кислоты) в том или ином количестве, диагноз ацидурия подтверждается. Иногда приходится сдавать анализы повторно, так как не всегда отмечаются нарушения в показателях.

В обязательном порядке следует провести генетический анализ и установить, в каком гене проявились мутационные изменения.

После выяснения особенностей болезни пациенту назначают соответствующую терапию и консультацию у диетолога.

Ацидурия связана с генетическими сбоями в организме человека, после проявления симптоматики терапия направлена на стабилизацию состояния больного, коррекцию метаболических процессов с помощью медикаментозной терапии. Назначается специальная диета.

В исключительных случаях проводится хирургическое вмешательство, когда в процессе болезни развиваются внутренние кровоизлияния и суставные деформации.

Если пациент находится в коматозном состоянии, предпринимаются реанимационные методы с последующей реабилитацией.

ограничение поступления белка;
для грудных детей подбираются специальные смеси;
у взрослых детей исключают из рациона мясо, творог и рыбу.

Пациенту разрабатывается индивидуальный стол, которого человек должен придерживаться на протяжении всей жизни.

Консервативное лечение, если выявлена гидроксиглутаровая или другая генная аномалия:

ограничение поступления в организм кислоты, которая имеется в избытке;
ограничение потребления жирных кислот с нечетным числом углерода и холестерина;
больному нельзя голодать.

Если у ребенка обостряется заболевание, требуется провести срочную госпитализацию, чтобы предотвратить последствия.

Генетическое отклонение вызывает большое количество осложнений, которые наблюдаются после преодоления криза:

отставание в умственном и физическом плане;
медленная деградация личности и потеря навыков;
черепно-мозговые кровоизлияния;
эпилептические припадки;
суставные деформации;
потеря зрения;
анемия;
летальный исход.

Полностью преодолеть заболевание не получится, но если соблюдать врачебные рекомендации и следить за питанием, можно снизить проявления симптоматики и избежать тяжелых последствий.

источник

Глутаровая типа ацидемия 1 (или « глутаровая ацидурия », « ГА1 », или « GAT1 ») представляет собой наследственное заболевание , при котором организм не способен полностью разрушить аминокислоты лизина , гидроксилизин и триптофан . Чрезмерные уровни их промежуточных продуктов распада ( глутаровой кислоты , глутарил-CoA , 3-hydroxyglutaric кислоты , глутаконовая кислоты ) могут накапливаться и привести к повреждению головного мозга (а также другие органы), но особенно базальных ганглиев , которые являются регионы , которые помогают регулировать движение. ГА1 вызывает дефицит вторичного карнитина, так как глутаровая кислота , как и другие органические кислоты , является детоксифицирован карнитина . Умственная отсталость может также произойти.

Тяжесть глутарового Ацидемия 1-го типа колеблется в широких пределах; некоторые люди лишь слегка затронуты, в то время как другие имеют серьезные проблемы. GA1 может быть определен как два нозологическими: GÀ1 до энцефалопатии кризиса и GA1 после энцефалопатии кризиса.

Дети с глутаровым Ацидемия 1 -го типа часто рождаются с необычно большими головами ( Макроцефалия ). Макроцефалия является одним из самых ранних признаков GA1. Таким образом , важно , чтобы расследовать все случаи Макроцефалии неизвестного происхождения для дефицита GCDH, учитывая важность ранней диагностики GA1. Макроцефалия является «ключевым клиническим признаком» многих неврологических заболеваний. Врачи и родители должны быть осведомлены о преимуществах исследования для основного неврологического расстройства, в частности , в нейрометаболическую один, у детей с головными окружностями в высших процентилях.

Затронутые лица могут иметь трудности с передвижением , и могут возникнуть судороги , подергивание, жесткость или снижение мышечного тонуса и мышечной слабости (который может быть результатом дефицита карнитина вторичного). Глутаровый ацидурия тип 1, во многих случаях, может быть определен как церебральный паралич генетических истоков.

Обычный способ управления полосатого тела некроза является создание специального сидения. Эти специальные инвалидные коляски предназначены для ограничения ненормальных движений. Тем не менее, спастичность может быть усугубляется ограничением.

Родители и опекуны могут обеспечить более интерактивную трудотерапию, позволяя ребенок использовать свой собственный чрезмерную осанку тонус мышц к своей собственной выгоде (смотрите рисунок, обратите внимание на тщательность, с которой минимальное давление применяется при обеспечении безопасности).

Чрезмерная тон также может управляться с «веселыми прыгунами» и другими вспомогательными средствами вертикальной позиции, что не сдерживали ребенок, но помочь ему или ей постепенно приглушить rigidity.Lateral борозды становится не operculated.

Некоторые люди с глутарового ацидоза разработали кровоизлияния в мозг или глаз , которые могут быть ошибочно приняты за последствия жестокого обращения с детьми .

Состояние наследуется по аутосомно — рецессивному схемы: мутантные копии гена GCDH должны быть обеспечены оба родителями , чтобы вызвать тип глутаровой Ацидемии 1. GCDH ген кодирует фермент глутарил-СоА — дегидрогеназу . Этот фермент участвует в деградации аминокислоты лизина , гидроксилизин и триптофана . Мутации в GCDH» гену предотвратить производство фермента или результата в производстве дефектного фермента с очень низкой остаточной активностью, или фермент с относительно высокой остаточной активностью , но все еще фенотипическими последствиями. Этот недостаток фермента позволяет глутаровую кислоту, 3-hydroxyglutaric кислоты и (в меньшей степени) глутаконовая кислоту , чтобы построить до аномальных уровней, особенно в периоды , когда тело находится под напряжением. Эти промежуточные продукты распада, особенно склонны влиять на базальные ганглии, в результате чего многих из признаков и симптомов глутарового Ацидемия типа 1.

Глутаровая типа ацидемия 1 происходит примерно 1 из каждых 30 000 до 40 000 родов. Гораздо чаще встречается в амишей сообщества и в оджибве населения Канады , где до 1 в 300 новорожденных могут быть затронуты.

Родственники детей с GA1 могут иметь очень низкую GCDH активность: в раннем исследовании GA1, GCDH активность оказалась равной 38%, 42% и 42% от контроля в трех из четырех родственников испытуемых. Эти уровни близки к найденному Кристенсена и др в некоторых сильно симптоматические GÀ1 пострадавших детях.

Эта статья включает в себя публичный текст домена из США Национальной медицинской библиотеки

Обычно в МРТ сильвиевой Трещины operculated, но в глутаровом Ацидемия типа 1, не operculated. Во многих районах, GA1 входит в скрининге новорожденных панелей. Повышенные glutarylcarnitine могут быть обнаружены с помощью масс — спектрометрии в сухом месте , собранной крови вскоре после рождения. После положительного результата скрининга, подтверждающее тестирование выполняется. Это включает в себя анализ мочи органической кислоты, ищет глутаровую кислоту и 3-hydroxyglutaric кислоты. Плазма и анализ мочи ацилкарнитин также могут быть информативными. Молекулярный анализ, включая секвенирование гена и количество копий анализ GCDH может быть выполнен , чтобы подтвердить диагноз. Молекулярное тестирование также может предоставить информацию для планирования семьи и пренатальной диагностики, при желании.

Как и многие другие органические acidemias, GA1 вызывает карнитин истощение. Карнитин в цельной крови может быть повышен путем перорального добавка. Тем не менее, это не существенно изменить концентрации в крови glutarylcarnitine или этерифицированный карнитин, предполагая , что оральный добавок является субоптимальным в повышении уровня карнитин ткани. В области клинического питания, исследователи пришли к такому же выводу, что оральный карнитин повышает уровень в плазме крови , но не влияет на мышечный карнитин, где большинство из них хранятся и используется.

В отличии от регулярных внутривенных инфузии карнитин вызвали различные клинические улучшения: «снижение частоты декомпенсации, улучшение роста, улучшение мышечной силы и снижение зависимости от медицинских продуктов с либерализацией потребления белка.»
Холин увеличивает поглощение карнитина и удержание. Холин добавка недорого, безопасно (возможно, даже во всех детях, нуждающихся в антихолинергических) и может обеспечить эффектное доказательство неоптимальной эффективности карнитин за счетом повышения толерантности к физической нагрузке, тонуса и туловища общего благополучия.

Диетические управления может помочь ограничивать прогрессирование неврологического повреждения.

Формулы , такие как XLys, XTrp Analog , XLys, XTrp Maxamaid , XLys, XTrp Maxamum или Glutarex 1 предназначены для обеспечения отличной от лизина и триптофана аминокислоты, для того , чтобы предварительно предотвратить белковую недостаточность.

Запись триптофана в мозг имеет решающее значение в правильном синтезе нейромедиатора серотонина в головном мозге. Один из способов остро вызвать депрессию или булимию или беспокойство у людей, для того , чтобы оценить уязвимость человека к этим расстройствам, заключаются в дополнении с формулой с всеми или большинством аминокислот , кроме триптофана. Синтеза белка , вызванное аминокислот приводит циркулирующих аминокислот, в том числе триптофана, которые должны быть включены в белки. Таким образом , Триптофан снижает в мозге в результате усиления синтеза белка ( в результате чего циркулирующего триптофана , чтобы понизить больше , чем другие аминокислоты), а также , возможно , конкуренция крупных нейтральных аминокислот для переноса через гематоэнцефалический барьер через большую нейтральную аминокислоту транспортер 1 (LNAA1). Следствием этого является острый триптофан истощение (ATD) в головном мозге и последовательное снижение серотонина синтеза. ATD, которая в основном диагностическая процедура, не для лечения GA1.

В амиш сообщества, где GA1 является перепредставленным (Morton, 2003), у больных с GA1 не и до сих пор не получают триптофан свободной формулы, ни в качестве единственного источника аминокислот, ни в качестве дополнения к ограничению белка. Доктор Д. Холмс Morton , 1993 г. Альберт Швейцер Приз за гуманизм лауреата, заботится о больных , страдающих GA1 и других метаболических заболеваний в этом сообществе в его клинике особых детей .

5-гидрокситриптофан, предшественник серотонина, который не метаболизируется глутарил-КоА, глутаровой кислоты и вторичные метаболиты, могут быть использованы в качестве дополнения к избирательному триптофана ограничение, принимая во внимание риски, связанные с процедурой. Тем не менее, свидетельствует в пользу селективного триптофана ограничения остается недостаточным, и консенсус развивается в направлении ограничения только лизин (Колкер & др. 2006).

Ограничение Лизин, а также карнитин, считаются лучшими предикторами хорошим прогнозом для GÀ1 (Колкер и др ., 2006). Это исключает, однако, пациенты , которые уже пострадали энцефалопатию кризиса, для которых прогноз в большей степени связан с лечением их приобретенного расстройства (полосатый некрозом, лобна атрофией).

Вегетарианство и, для детей младшего возраста, кормления груди являются общими способами ограничить потребление белка без угрозы триптофана транспорта в мозг.

Возможный способ предотвратить накопление метаболитов является ограничение лизина и гидроксилизила деградации, как лизин является одним из наиболее распространенных аминокислот и триптофан является одним из наименее распространенных аминокислот.

В то время как дефицит GCDH является редким заболеванием, дефицит GLO является наиболее распространенным метаболических заболеваний , затрагивающих детей, ограничивающих биосинтез аскорбиновой кислоты в минуту фракции того , что синтез других не-приматов. Таким образом , он был назван OMIM (Online Mendeleian Наследование в человеке) «общественной» ошибка обмена веществ. Аскорбиновая кислота ( витамин С ) является необходимым кофактором для использования лизина в синтезе коллагена. Коллаген, наиболее распространенный белок в человеческом организме, требует больших количеств лизина, наиболее обильных аминокислот в белках. Аскорбиновая кислота, основной гидроксильный радикал гаситель, работает в качестве кофактора , обеспечивающего гидроксильный радикал необходим коллаген поперечных связей; Таким образом , становится лизин гидроксилизина.

GA1 ухудшается во время стрессов и катаболических эпизодов, таких как посты и инфекции. Эндогенный катаболизм белков может быть важным маршрутом для производства глутаровой кислоты. Отсюда следует, что пробой коллаген (и распад белка в целом) должны быть предотвращены всеми возможными средствами.

Аскорбиновая кислота используются для предотвращения полиорганной недостаточности и уменьшить смертность и заболеваемость в отделениях интенсивной терапии. Таким образом, представляется целесообразным включить достаточное количество доз аскорбиновой кислоты в протокол лечения во время стрессов и других проблем для роста, чтобы стимулировать синтез коллагена и тем самым предотвратить распад лизина.

Превращение триптофана в серотонин и другие метаболиты зависит от витамина B ₆ . Если триптофан катаболизм имеет какое — либо воздействие на мозг глутаровой кислоты и других уровнях катаболитных, витамин B ₆ уровней должны быть постоянно анализировал и нормализовал в ходе лечения GA1.

Стресс вызывается инфекцией, лихорадкой или другими потребностями организма может привести к ухудшению признаков и симптомов, лишь частичное восстановление.

2006 исследование 279 пациентов показало , что из тех , с симптомами (185, 66%), 95% из них страдали энцефалопатии кризисы , как правило , с последующим повреждением головного мозга. Из лиц , участвовавших в исследовании, 49 детей умерли , а средний возраст смерти был 6,6 лет. Анализ Каплана-Мейера данных подсчитали , что около 50% случаев симптоматических умрет в возрасте до 25 лет .

ГА1 может быть описан как нарушение обмена веществ , в нейрометаболическом заболевании, церебральный паралич или базальные ганглии расстройства (это также неправильно диагностируется как синдром тряски младенца ). В зависимости от парадигмы принятой ГА1 основном будет управляться с ограничением предшественника или нейрореабилитации.

Так называемые «сиротские болезни», такие как GA1, могут быть приняты в более широкие группы заболеваний (такие как болезнь дефицита карнитин, церебральные параличи различного происхождения, базальные ганглии, расстройство и другие); Мортон в соавт. (2003b) подчеркивают , что острый некроз полосатого является отличительным патологическим признаком , по крайней мере 20 других расстройств очень различной этиологии (например encephalopathy- ВИЧ слабоумие СПИД комплекса , пневмококковых менингитов , hypoadrenal кризис, метилмалоновая ацидоза , пропионовая ацидоза , средней мозговой артерии окклюзии, гипертонической васкулопатия, острая микоплазмы пневмония инфекция, интоксикации 3-nitropropionic кислоты, поздняя начало семейной дистония , нарушение мозговой резки и тяжелая асфиксия новорожденной ( «селективный некроз нейронов»)).

Среди 279 пациентов , которые были зарегистрированы , чтобы GÀ1, 185 были симптоматическими ( две трети ); быть симптоматическим рассматривалось как показатель « низкой эффективности лечения ». Высокий скрининг риска, неонатальный скрининг и диагностика Макроцефалии были способами определения носителей GCDH» дефектного гена , которые не были откровенно симптоматическими. Макроцефалия остается главным признаком GA1 для тех , кто не имеет отношения к GA1 каким — либо образом или воспользоваться не скрининговой программы. GA1 рассматривались как «излечимая болезнь». Две трети пациентов , которые имеют GA1 получат мало пользы от лечения GA1 , но может принести пользу от лечения , предоставляемых жертвам окклюзии средней мозговой артерии, слабоумие СПИДа и других базальных ганглиев расстройств: мозга имплантатов , стволовых клеток neurorestoration, факторы роста , моноаминергическую агенты и многие другие стратегии нейрореабилитации.

источник