Меню Рубрики

Анализ мочи на м градиент

Синдром белковой патологии. Проявляется прежде всего резким увеличением СОЭ (60 — 80 мм/час). Содержание общего белка крови увеличено, имеется гиперглобулинемия. При обычном электрофорезе сыворотки крови выявляется присутствие патологического белка PIg — парапротеина, дающего пик между фракциями α2 и γ3, так называемый М-градиент (миеломный). Он обусловлен избыточной продукцией одного из иммуноглобулинов. При электрофорезе мочи М — градиент и белок Бенс-Джонса (легкие цепи). М-градиент и белок Бенс-Джонса м моче являются патогномоничными признаками миеломной болезни. Клиническими проявлениями белковой патологии является миеломная нефро-патия (парапротеинемический нефроз) — проявляется длительной протеинурией и посте-пенно развивающейся почечной недостаточностью. Причинами развития миеломной почки считают реабсорбцию белка Бенс-Джонса, выпадение в канальцах парапротеина и возникновение внутрипочечного микрогидронефроза. Другим симптомом белковой пато-логии является амилоидоз (параамилоидоз). Отложение амилоида происходит не только в строме почек, но и в сердце, языке, кишечнике, коже, сухожилиях. Для распознавания этого осложнения необходима биопсия слизистых оболочек или кожи с окрашиванием на амилоид. Гиперпротеинемия и парапротеинемия являются причиной изменения свойств тромбоцитов, плазменных и сосудистых компонентов свертывания, повышают вязкость крови, что клинически выражается геморрагическим синдромом и синдромом повышения вязкости. Они характеризуются кровоточивостью из слизистых оболочек,, геморра-гической ретинопатией, нарушением периферического кровотока вплоть до акрогангрен.

Синдром недостаточности антител. Выражается склонностью больных к инфекци-онным осложнениям, особенно со стороны дыхательных и мочевыводящих путей.

Гиперкальциемия встречается в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии. У больных возникает мышечная ригидность, гиперрефлексия, сонливость, потеря ориен-тации, сопорозное состояние. Повышения уровня кальция связано с миеломным остеоли-зом, усиливающимся при длительном неподвижном положении в постели.

Течение болезни медленное, постепенно прогрессирующее. Длительность жизни от установления диагноза обычно составляет 2-7 лет. Смерть чаще всего наступает от уремии, анемии, инфекционных осложнений , возможна трансформация в саркому.

ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО: а) лабораторная диагностика включает: анализ крови клинический и биохимический (белок общий и фракции, мочевина, креатинин, лак-татдегидрогеназа и В2 — микроглбулин, кальций); цитологическое исследование костного мозга; анализ мочи общий, по Зимницкому и суточная потеря белка с мочой; б) ин-струментальная диагностика: стернальная пункция, рентгенограмма плоских костей, УЗИ брюшной полости.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ. Современная терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболические гормоны, ортопедические приемы и хирургические восстановительные операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вто­ричного иммунодефицита. Используются цитостатики (сарколизин, циклофосфан, алке-ран) в сочетании с глюкокортикостероидами, лучевая терапия на отдельные опухолевые узлы, плазмаферез, ортопедическая коррекция и антибактериальные средства. Применяется неробол и большие дозы γ-глобулина. При оссалгиях назначаются аналь-гетики внутрь, внутримышечно или внутривенно, нестероидные противовоспалительные препараты, в некоторых случаях наркотики. Бонефос (капсула 400мг), ампула (5мл) – ингибирует резорбцию кости, снижает активность остеокластов, подавляет простаглан-дины, интерлейкин I, фактор опухолевого роста и ОАФ. Чаще всего лечение начинают с курсового применения умеренных доз алкерана или циклофосфана с преднизолоном. Схема лечения МР: алкеран (мелфалан)—10 мг в день внутрь ежедневнои преднизолон 60 мг в день внутрь в течение 7-10 дней, затем снижают в течение курса и анаболические гормоны (неробол 10-15 мг в день внутрь или ретаболил 50 мг в/м 1 раза 10 дней). Схему назначают на 20-30 дней. Циклофосфан в дозе 400 мг внутривенно через день № 10-15 и преднизолон 40-60 мг ежедневно. Эффективность алкерана и циклофосфана примерно одинакова; при почечной недостаточности лучше назначать циклофосфан, при поражении печени более безопасен алкеран. Схемы лечения повторяют регулярно через 1-2 месяца, чтобы предотвратить признаки прогрессии болезни. При неэффективности этих схем проводят курсы прерывистой полихимиотерапии (ПХТ), включающим винкристин, белустин, доксарубицин, алкеран и преднизолон (ПХТ по программе «М-2»).

Локальная лучевая терапия на отдельные опухолевые узлы показана при синдроме сдавления, сильных болях, угрозе патологических переломов. Облучение обычно сочетается с химиотерапией. Средние суммарные дозы на очаг — 3000-4000 рад, разовые дозы 150-200 рад.

Плазмаферез — абсолютно показан при синдроме повышенной вязкости (геморрагии, сосудистые стазы, кома). Повторные процедуры плазмафереза (по 500-1000 мл крови с последующим возвратом эритроцитов 1 раз в 2-3 дня до 3-4 процедур) весьма эффективно при гиперкальциемии и азотемии.

Лечение почечной недостаточности проводится по общим правилам (диета, обильная гидратация, борьба с гиперкальциемией, ощелачивание, противоазотемические препараты — леспенефрил, гемодез и др.) вплоть до гемодиализа. Профилактически всем больным с протеинурией назначается обильное питье. Бессолевая диета не рекомендуется.

Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной цитостатической и кор-тикостероидной терапии через 3-4 недели, обильное питье, капельное вливание жидкости, плазмаферез, а при сочетании с азотемией — гемодиализ. Важнейшим средством преду-преждения гиперкальциемии являются режим максимальной физической активности и лечебная физкультура.

  • АлтГТУ 419
  • АлтГУ 113
  • АмПГУ 296
  • АГТУ 266
  • БИТТУ 794
  • БГТУ «Военмех» 1191
  • БГМУ 172
  • БГТУ 602
  • БГУ 153
  • БГУИР 391
  • БелГУТ 4908
  • БГЭУ 962
  • БНТУ 1070
  • БТЭУ ПК 689
  • БрГУ 179
  • ВНТУ 119
  • ВГУЭС 426
  • ВлГУ 645
  • ВМедА 611
  • ВолгГТУ 235
  • ВНУ им. Даля 166
  • ВЗФЭИ 245
  • ВятГСХА 101
  • ВятГГУ 139
  • ВятГУ 559
  • ГГДСК 171
  • ГомГМК 501
  • ГГМУ 1967
  • ГГТУ им. Сухого 4467
  • ГГУ им. Скорины 1590
  • ГМА им. Макарова 300
  • ДГПУ 159
  • ДальГАУ 279
  • ДВГГУ 134
  • ДВГМУ 409
  • ДВГТУ 936
  • ДВГУПС 305
  • ДВФУ 949
  • ДонГТУ 497
  • ДИТМ МНТУ 109
  • ИвГМА 488
  • ИГХТУ 130
  • ИжГТУ 143
  • КемГППК 171
  • КемГУ 507
  • КГМТУ 269
  • КировАТ 147
  • КГКСЭП 407
  • КГТА им. Дегтярева 174
  • КнАГТУ 2909
  • КрасГАУ 370
  • КрасГМУ 630
  • КГПУ им. Астафьева 133
  • КГТУ (СФУ) 567
  • КГТЭИ (СФУ) 112
  • КПК №2 177
  • КубГТУ 139
  • КубГУ 107
  • КузГПА 182
  • КузГТУ 789
  • МГТУ им. Носова 367
  • МГЭУ им. Сахарова 232
  • МГЭК 249
  • МГПУ 165
  • МАИ 144
  • МАДИ 151
  • МГИУ 1179
  • МГОУ 121
  • МГСУ 330
  • МГУ 273
  • МГУКИ 101
  • МГУПИ 225
  • МГУПС (МИИТ) 636
  • МГУТУ 122
  • МТУСИ 179
  • ХАИ 656
  • ТПУ 454
  • НИУ МЭИ 641
  • НМСУ «Горный» 1701
  • ХПИ 1534
  • НТУУ «КПИ» 212
  • НУК им. Макарова 542
  • НВ 777
  • НГАВТ 362
  • НГАУ 411
  • НГАСУ 817
  • НГМУ 665
  • НГПУ 214
  • НГТУ 4610
  • НГУ 1992
  • НГУЭУ 499
  • НИИ 201
  • ОмГТУ 301
  • ОмГУПС 230
  • СПбПК №4 115
  • ПГУПС 2489
  • ПГПУ им. Короленко 296
  • ПНТУ им. Кондратюка 119
  • РАНХиГС 186
  • РОАТ МИИТ 608
  • РТА 243
  • РГГМУ 118
  • РГПУ им. Герцена 124
  • РГППУ 142
  • РГСУ 162
  • «МАТИ» — РГТУ 121
  • РГУНиГ 260
  • РЭУ им. Плеханова 122
  • РГАТУ им. Соловьёва 219
  • РязГМУ 125
  • РГРТУ 666
  • СамГТУ 130
  • СПбГАСУ 318
  • ИНЖЭКОН 328
  • СПбГИПСР 136
  • СПбГЛТУ им. Кирова 227
  • СПбГМТУ 143
  • СПбГПМУ 147
  • СПбГПУ 1598
  • СПбГТИ (ТУ) 292
  • СПбГТУРП 235
  • СПбГУ 582
  • ГУАП 524
  • СПбГУНиПТ 291
  • СПбГУПТД 438
  • СПбГУСЭ 226
  • СПбГУТ 193
  • СПГУТД 151
  • СПбГУЭФ 145
  • СПбГЭТУ «ЛЭТИ» 380
  • ПИМаш 247
  • НИУ ИТМО 531
  • СГТУ им. Гагарина 114
  • СахГУ 278
  • СЗТУ 484
  • СибАГС 249
  • СибГАУ 462
  • СибГИУ 1655
  • СибГТУ 946
  • СГУПС 1513
  • СибГУТИ 2083
  • СибУПК 377
  • СФУ 2423
  • СНАУ 567
  • СумГУ 768
  • ТРТУ 149
  • ТОГУ 551
  • ТГЭУ 325
  • ТГУ (Томск) 276
  • ТГПУ 181
  • ТулГУ 553
  • УкрГАЖТ 234
  • УлГТУ 536
  • УИПКПРО 123
  • УрГПУ 195
  • УГТУ-УПИ 758
  • УГНТУ 570
  • УГТУ 134
  • ХГАЭП 138
  • ХГАФК 110
  • ХНАГХ 407
  • ХНУВД 512
  • ХНУ им. Каразина 305
  • ХНУРЭ 324
  • ХНЭУ 495
  • ЦПУ 157
  • ЧитГУ 220
  • ЮУрГУ 306

Полный список ВУЗов

Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).

источник

Миеломная болезнь(множественная миелома, болезнь Рустицкого–Каллера) – это парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина или свободных моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.

Миеломная болезнь (МБ) является широко распространенным заболеванием, частота которого неуклонно растет. Частота заболевания составляет 2-4 случая на 100 тысяч человек в год. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, чаще в возрасте старше 40 лет.

Этиология и патогенез.Специфических этиологических факторов в развитии МБ не выявлено. Обсуждается роль в развитии заболевания ионизирующей радиации, генетической предрасположенности, длительных контактов с нефтепродуктами, бензолом, асбестом.

Большое внимание уделяется хронической антигенной стимуляции В-лимфоцитов с последующей их трансформацией в плазмоциты и продукцией однородных по иммунологическим признакам парапротеинов, на фоне сниженной активности Т-супрессоров.

Множественная миелома – это опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, сохраняющих способность к дифференцировке до плазматических клеток, секретирующих аномальные иммуноглобулины (парапротеины). Плазматические клетки синтезируют также остеокластический фактор (ИЛ-1β), интерферон, ФНО-α, ИЛ-6. Большая роль в неуправляемой пролиферации миеломных клеток отводится ИЛ-6, который тормозит их апоптоз, чему способствует также мутация генов р53 и Rb-1. α-интерферон в больших количествах оказывает противоположное действие.

Выделяют две патогенетические стадии МБ: хроническую (развернутую) и острую (терминальную). Основой опухоли в хронической стадии являются плазмоциты той или иной степени зрелости, часто с чертами атипии, но с умеренной или низкой пролиферативной активностью. При этом симптомы заболевания выражены умеренно, и опухоль не выходит за пределы костного мозга. В дальнейшем происходят онкогенные мутации в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой пролифера-тивной активностью. Наступает терминальная стадия болезни, характеризующаяся нарастающей миелодепрессией, прорастанием опухоли в мягкие ткани, внекостномозговыми метастазами, иногда с развитием плазмоклеточной лейкемии.

Клинико-анатомическая классификация МБоснована на данных рентгенологического исследования скелета, морфологическом анализе костномозговых пунктатов и трепанатов костей. Выделяют диффузно-очаговую форму (60 % наблюдений), диффузную (24 %), множественно-очаговую (15 %) и редкие формы (склерозирующая, преимущественно висцеральная – около 1 %).

Иммунохимические исследования моноклональной секреции позволяют разделить МБ на ряд иммунохимических вариантовв зависимости от принадлежности сывороточных или мочевых парапротеинов к известным изотипам иммуноглобулинов. ВыделяютG-мие­лому, А-миелому,D-миелому, Е-миелому, М-миелому, диклональную миелому (разные соотношения двух и более моноклональных иммуноглобулинов), болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса), несекретирующую миелому. Из них наиболее часто встречаются миеломаG(55-65 %), А (20-25 %) и Бенс-Джонса (12-20 %).

В зависимости от величины опухолевой массы в момент исследования выделяют 3 стадии МБ (по B.G.M.Durie,S.E.Salmon, 1975), отраженные в табл. 47.

Стадии множественной миеломы

Масса миеломных клеток*, ×10 12 кг/м 2

Совокупность следующих признаков:

уровень гемоглобина выше 100 г/л;

нормальный уровень кальция сыворотки;

на рентгенограммах нормальная костная структура или одиночный очаг поражения;

белок Бенс-Джонса при электрофорезе мочи меньше 4 г/сут

Показатели выше, чем в первой стадии, но ни один из них не достигает значений, характерных для третьей стадии

Один или более из следующих признаков:

уровень гемоглобина меньше 85 г/л;

уровень кальция сыворотки превышает нормальные значения;

множественные поражения костей (не менее трех литических очагов);

высокий уровень М-протеина:

белок Бенс-Джонса при электрофорезе мочи больше 12 г/сут

Субклассификация: А – без признаков ХПН (креатинин сыворотки меньше 170 мкмоль/л); Б – с признаками ХПН (креатинин сыворотки больше 170 мкмоль/л). * 10 12 клеток опухоли приблизительно составляет 1 кг.

На основании анализа лабораторных и рентгенологических данных принято выделять степени «агрессивности» МБ (Н.Е. Андреева, 1998). Различают:

«тлеющую» без признаков прогрессирования в течение многих месяцев и/или лет;

быстро прогрессирующую – «агрессивную», в том числе МБ, трансформировавшуюся в саркому или острый плазмобластный лейкоз.

Клиническая картинаМБ определяется, с одной стороны, поражением костного мозга и костей (синдром костной патологии, поражение системы кроветворения, гиперкальциемический синдром), с другой – наличием моноклональной иммуноглобулинопатии (синдром поражения почек, синдром повышенной вязкости крови, синдром белковой патологии, неврологический синдром) и вторичным гуморальным иммунодефицитом за счет снижения уровней нормальных иммуноглобулинов. Синдром висцеральной патологии встречается редко.

Синдром костной патологииобусловлен опухолевыми разрастаниями в костях и продукцией опухолевыми клетками остеокластактивирующего фактора. В первую очередь деструкции подвергаются плоские кости (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночник, реже – эпифизы трубчатых костей. Характерна классическая триада симптомов – боли, опухоли, переломы (И.А. Кассирский, Г.А. Алек­сеев, 1970).

Боли в костях вначале неинтенсивные, непостоянные, чаще локализуются в области пораженных позвонков или в грудной клетке, быстро стихают при соблюдении постельного режима. В дальнейшем боли становятся интенсивными, мучительными, усиливаются при движении, поворотах и наклонах туловища. Внезапное появление острых болей указывает на перелом пораженных костей. Переломы легко возникают под влиянием легкого физического воздействия, неловкого движения или надавливания на кости (патологические переломы). При осмотре больных иногда можно увидеть опухолевидные деформации костей (черепа, ребер, грудины).

Рентгенологическое исследование костей при МБ в IIIстадии позволяет увидеть множественные очаги деструкции округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2-5 см). Особенно хорошо заметны они на рентгенограммах черепа («симптом пробойника»).

Поражение системы кроветворенияхарактеризуется анемией вследствие уменьшения красного ростка за счет выраженной инфильтрации костного мозга плазмоцитами, токсического влияния продуктов азотистого обмена при миеломной нефропатии, а также снижения выработки эндогенного эритропоэтина (Epstein, 1988). При далеко зашедших формах МБ отмечается нейтропения и тромбоцитопения.

В периферической крови часто обнаруживаются плазматические клетки. Характерно стойкое увеличение СОЭ.

В стернальном пунктате обнаруживается пролиферация плазматических (миеломных) клеток более 10-15%. Плазматические клетки характеризуются полиморфизмом и различной степенью зрелости, в миелограмме можно видеть плазмобласты, проплазмоциты, зрелые плазматические клетки.

Гиперкальциемический синдромобусловлен вымыванием кальция из костей за счет остеолизиса и проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, затемнением сознания, потерей ориентации. Кристаллы кальция в большом количестве откладываются в интерстициальной ткани почек, что приводит к развитию ХПН вследствие нефрокальциноза. УЗИ почек и обзорная рентгенография позволяют выявить нефрокальциноз.

Поражение почек (миеломная нефропатия) у больных МБ встречается в 70-80 %. В основе поражения почек лежит избыточная экскреция легких цепей иммуноглобулинов, способных повреждать почечные канальцы; инфильтрация почек миелоидными клетками, нефрокальциноз.

Клиническая картина миеломной нефропатии характеризуется протеинурией, патологией мочевого осадка с последующим развитием ХПН.

Протеинурия длительное время остается изолированной. Количество белка в моче колеблется от 1 до 15 г/сут и более. Основную массу белков мочи составляет белок Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов), который обнаруживается с помощью теплового теста – моча при нагревании до 60ºС мутнеет за счет денатурации белка, при дальнейшем нагревании помутнение исчезает вследствие растворения белка. Несмотря на значительную протеинурию, нефротический синдром не развивается.

Ранним проявлением поражения канальцев является синдром де Тони–Дебре–Фанкони. Он обусловлен нарушением реабсорбции в канальцах почек и проявляется в виде полиурии, глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии; плотность мочи низкая, реакция мочи щелочная.

Патология мочевого осадка при миеломной нефропатии неспецифична и характеризуется цилиндрурией (гиалиновые, зернистые, реже – эпителиальные). Микрогематурия встречается у больных с геморрагическим синдромом, а лейкоцитурия – при присоединении вторичной инфекции мочевыводящих путей. По мере прогрессирования поражения почек развивается ХПН. Для миеломной нефро-патии не характерно развитие артериальной гипертензии.

У 15 % больных МБ развивается амилоидоз, белком-предшест­вен­ником которого являются моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов (АL-амилоидоз).

Синдром белковой патологиивключает в себя:

гиперпротеинемию (содержание общего белка в крови до 90-100 г/л и более). Гиперпротеинемия возникает вследствие гиперглобулинемии. Количество альбуминов в сыворотке крови снижено. Гиперпротеинемией объясняются жажда, сухость кожи и слизистых, резко ускорение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов;

снижение содержания в крови нормального γ-глобулина;

наличие М-градиента на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой гомогенной полосы, распологающейся в области γ-, β‑, реже α2— глобулиновой фракции, а при миеломе Бенс-Джонса – наличие М-градиента на электрофореграмме белков мочи (более 50 мг/мл).

Синдром повышенной вязкости кровипредставляет собой нарушение микроциркуляции вследствие гиперпротеинемии. Основными его проявлениями служат: неврологические симптомы (головная боль, головокружение, пошатывание при ходьбе, чувство онемения и слабости в руках и ногах); нарушение зрения (снижение остроты зрения, мелькание мушек перед глазами); нарушения периферического кровообращения в руках и ногах с трофическими изменениями кожи вплоть до гангрены; геморрагический синдром.

Неврологический синдрому больных МБ связан с плазмоклеточной инфильтрацией твердой мозговой оболочки, наличием экстрадуральных миелом, изменениями костей черепа, компрессией нервных стволов миеломными разрастаниями. Синдром проявляется периферической нейропатией, мышечной слабостью, снижением тактильной и болевой чувствительности, парестезиями, снижением сухожильных рефлексов. Нередко наблюдается корешковый синдром при поражении тел позвонков, вплоть до параплегий. У некоторых больных имеют место симптомы поражения черепномозговых нервов.

Синдром вторичного иммунодефицитапроявляется частыми инфекционными бактериальными осложнениями со стороны легких, бронхов и мочевыводящих путей.

Синдром висцеральной патологиивстречается крайне редко и связан с генерализацией патологического процесса и развитием опухолевой инфильтрации во внутренних органах (печень, селезенка, плевральные оболочки, ЖКТ).

Клинико-лабораторные особенности редких вариантов МБ

D-миелома: 1) встречается в 2-5 % случаев; 2) болеют чаще мужчины молодого возраста; 3) характеризуется тяжелым течением; 4) высокая частота почечной недостаточности; 5) высокая частота висцерального синдрома; 6) нормальное содержание в крови общего белка; 7) нормальный уровень СОЭ; 8) в моче обнаруживается белок Бенс-Джонса; 9) редкое выявление в крови М-градиента из-за высокой скорости катаболизмаIgD; 10) неблагоприятный прогноз, средняя продолжительность жизни – 22 месяца.

Е-миелома: 1) описано всего 20 случаев этой формы МБ в мире; 2) характерно быстрое прогрессирование заболевания с исходом в плазмоклеточный лейкоз.

М-миелома: 1) описано всего 40 случаев этой формы МБ в мире; 2) характерно быстрое прогрессирование заболевания и высокая частота висцерального синдрома (гепатоспленомегалия); 3) высокая частота трансформации в плазмоклеточный лейкоз.

Миелома Бенс-Джонса: 1) быстрое развитие почечной недостаточности; 2) нормальное содержание общего белка и частое отсутствие М-градиента в крови; 3) выраженная протеинурия с М-градиентом на электрофореграмме белков мочи; 4) гипогаммаглобулинемия; 5) нормальное СОЭ.

Несекретирующая миелома: 1) нормальное содержание общего белка и отсутствие М-градиента в крови; 2) гипогаммаглобулинемия.

Солитарная миелома: 1) частота – 1-5 %; 2) нормальные показатели периферической крови; 3) отсутствие парапротеина в крови и моче; 4) нормальное содержание иммуноглобулинов в крови; 5) количество плазматических клеток в костном мозге – не более 10 %; 6) продолжительность жизни – до 10 лет.

Диагностика. Диагноз МБ основывается на двух критериях:

Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (плазмоцитов более 10 %).

Моноклональная иммуноглобулинопатия (сывороточный М-градиент и/или белок Бенс-Джонса в моче), доказанная методами иммунохимического анализа сывороточных и мочевых иммуноглобулинов.

Дополнительную роль в диагностике МБ играет рентгенологическое исследование костей скелета.

В редких случаях, когда не удается получить морфологического подтверждения МБ, диагноз заболевания высоковероятен при наличии одного или более из следующих симптомов:

М-градиент менее 30 г/л в сочетании с выраженным снижением нормальных иммуноглобулинов;

протеинурия Бенс-Джонса более 50 мг/л.

Лечение. Современная терапия МБ включает в себя химиотерапию, лучевое лечение, прием ГКС и анаболитических гормонов, ортопедические приемы и хирургические восстановительные операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мероприятий, направленных на коррекцию метаболических нарушений и проявлений вторичного иммунодефицита.

Химиотерапия. У своевременно диагностированных больных (I, частичноIIстадии МБ) при отсутствии клинической симптоматики, нормальных показателях крови (СОЭ в расчет не принимается) и функции почек показана выжидательная тактика с ежемесячным контролем вышеперечисленных показателей.

При появлении признаков нарастания опухолевой массы (анемия, повышение сывороточного и/или мочевого М-градиента, развитие болевого синдрома) показана химиотерапия.

Основные принципы химиотерапии:

подбор цитостатического препарата или комплекса средств с учетом стадии болезни и критериев риска;

оценка эффективности лечения по следующим объективным критериям:

снижение концентрации парапротеина в сыворотке более чем на 50 % (до уровня менее 40 г/л);

снижение экскреции белка Бенс-Джонса более чем на 50 % (менее 0,5 г/сут) от исходного уровня;

уменьшение площади опухолей, определяемой произведением двух наибольших диаметров, на 50 % и более;

появление рентгенологических признаков заживления костных деструкций;

непрерывное применение эффективной программы с соблюдением доз и интервалов в течение, как минимум, двух лет. Эффект оценивается через 3 месяца от начала лечения;

переход к другим препаратам (программам лечения) при появлении признаков прогрессирования на фоне лечения прежними цитостатиками в адекватных дозах.

В качестве примера приводятся схемы ударной прерывистой терапии. Показанием для проведения такой терапии является медленно прогрессирующая МБIиIIстадий.

Схема МР– мелфалан (алкеран) 15 мг/сут внутрь с 1-го по 4-й день, преднизолон из расчета 60 мг/м 2 поверхности тела внутрь с 1-го по 4-й день со снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день. Перерыв 4-6 недель.

Схема МVР– тоже, что и в протоколе 1 + винкристин из расчета 1 мг/м 2 поверхности тела внутривенно на 9-й или 14-й день курса.

Схема СРилиСVР– замена мелфалана циклофосфаном (400 мг/сут внутривенно с 1-го по 4-й день) или циклофосфаном в сочетании с винкристином.

Интерферон-α не имеет самостоятельного значения в терапии МБ, его применение рационально вместе с химиотерапией, а также в перерывах между курсами. Есть данные о положительном влиянии интерферона-α на процент ответов и сроки поддержания ремиссии при миеломе А и Бенс-Джонса. Интерферон-α вводится из расчета 10×10 6 ЕД подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 7 дней, перерыв 2 недели, далее – по 3×10 6 ЕД через день длительно до развития рефрактерности или непереносимости препарата.

Локальная лучевая терапия проводится при наличии ограниченных опухолевых узлов в костях или мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавливанием корешков спинного мозга опухолью. Генерализация процесса не является противопоказанием для этого метода. Дозы облучения отдельных опухолевых узлов должны быть не менее 50 Гр. Сочетать лучевую терапию с химиотерапией не рекомендуется. После курса химиотерапии или лучевой терапии требуется перерыв 3-4 недели.

Лечение и профилактика осложнений. Антибактериальная терапия проводится по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, мокроты с подбором антибактериальных средств. Следует избегать назначения нефротоксичных антибиотиков (аминогликозиды).

Лечение почечной недостаточности включает диету с ограничением белков до 1 г/кг/сут, обильное питье, противоазотемические препараты (гемодез, леспенефрил), энтеросорбенты. В тяжелых случаях показан гемодиализ.

Синдром повышенной вязкости, кровоточивость при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов, парапротеинемическая кома служат показаниями к плазмаферезу.

Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной химиотерапии с применением ГКС в среднем в течение 2-3 недель. Дополнительную роль играет гидратация больных (вливание изотонического раствора натрия хлорида до 3-4 л) с последующим форсированным диурезом (20-40 мг фуросемида 3 раза в день). Можно назначать бифосфонаты (ксидифон, бонефос, фасомакс и др.) в сочетании с витаминами D3и Е.

Читайте также:  17 кс мочи сдать анализ

Для устранения гиперурикемии используется милурит в дозе 300-400 мг в сутки и обильное щелочное питье.

Лечение патологических переломов не отличается от лечения переломов костей у здоровых людей. Главное – хорошая репозиция и фиксация отломков. Сроки консолидации приближаются к нормальным.

источник

Иммунохимическое исследование, проводимое при подозрении на наличие моноклональной секреции, представляет собой комплексный анализ, состоящий из двух этапов.

На этапе скрининга проводят электрофоретическое исследование сыворотки и концентрированной мочи, а также определяют количество иммуноглобулинов основных трех классов (G, А, М) и соотношение к/h. В типичных случаях, которые характеризуются высоким уровнем моноклональной секреции (особенно IgG и IgA) и снижением содержания по-ликлональных иммуноглобулинов, такого объема исследований достаточно для выявления и характеристики парапротеина.

Если уровень секреции невысок или по результатам скрининг-тестов не все ясно, то с учетом данных, полученных на первом этапе, планируют продолжение исследования с применением других методов, прежде всего ИФ и ИЭФ.

Выявление М-градиента — ключевой момент при диагностике моноклональной секреции, поэтому для проведения электрофореза должен быть выбран вариант с высокой чувствительностью и хорошим разрешением. Этим требованиям отвечает электрофорез в геле агарозы. Трудности при выявлении М-градиента могут быть связаны с несколькими моментами.

Прежде всего при низком содержании парапротеина М-градиент может быть не виден или слегка заметен на электрофореграмме. Кроме того, часть М-градиентов, особенно образованных белками Бенс-Джонса и А-парапротеинами, мигрирует в зоне а- и р-глобулинов и может маскироваться нормальными белками этих зон. В ряде случаев на электрофореграмме выявляются так называемые ложные М-градиенты, образование которых связано с высоким содержанием белков неиммуноглобулиновой природы.

Например, С-реактивный белок может давать небольшую гомогенную полосу в центре у-зоны. Лизоцим обусловливает образование небольшого градиента в зоне медленных у-глобулинов, что встречается при хроническом моноцитарном лейкозе. Полоса фибриногена при исследовании плазмы или при нарушениях свертывания крови может имитировать М-градиент в у1-зоне. Резкое повышение уровня а2-макроглобулина может быть ошибочно принято за М-градиент в а2-зоне. Наконец, наличие свободного гемоглобина в гемолизированном образце ведет к появлению интенсивной полосы в зоне b1-глобулинов.

Дополнительную полосу в зоне b-глобулинов дают также генетические варианты трансферрина. Большое количество крупных иммунных комплексов и наличие криоглобулинов вызывают образование нерастворимого осадка в области стартовой лунки, что также может быть ошибочно расценено как М-градиент. Во всех этих ситуациях используют иммунохимические методы, чаще всего иммунофорез, которая в большинстве случаев позволяет прояснить картину.

При подозрении на моноклональную секрецию обязательно электрофоретическое исследование концентрированной мочи, даже если общепринятыми биохимическими методами протеинурия не выявлена. Дело в том, что при выявлении протеинурии из-за низкой чувствительности биохимических реакций не всегда удается обнаружить белок Бенс-Джонса. Термопреципитация в кислой среде, которая считается качественной пробой на присутствие этого белка, также малочувствительна и неспецифична, поэтому результаты часто бывают ложными.

Электрофорез концентрированной мочи, сопровождаемый в случае необходимости иммунохимическим исследованием, обладает наибольшей чувствительностью и специфичностью при выявлении парапротеинурии и, кроме того, позволяет охарактеризовать тип протеинурии.

При клинических проявлениях криоглобулинемии необходимо сразу после взятия крови поместить пробирку в термостат при температуре 37 С и инкубировать до полного образования сгустка, иначе криоглобулин, в состав которого может входить моноклональный белок, будет утерян. Криоглобулины, имеющие клиническое значение, образуют преципитат при температуре 4 °С уже через 12—24 ч. Если криопреципитат появляется через 4—7 дней, то клинические проявления маловероятны.

Определенной проблемой является измерение уровня парапротеина в сыворотке крови и моче. В настоящее время оптимальным методом считается денситометрия фореграмм, поскольку прибор дает возможность выделить пик, соответствующий М-градиенту, и рассчитать содержание в нем белка. Нефелометрия также может быть использована для определения уровня парапротеина. Однако следует помнить, что этот метод позволяет установить только суммарное количество парапротеина и поликлональных иммуноглобулинов того же класса, поэтому при успешной терапии, когда количество парапротеина снижается, а уровень поликлональной секреции повышается, данные нефелометрического исследования относительно изменения уровня парапротеина менее достоверны, чем результаты денситометрии.
При повторных обследованиях одного и того же больного не следует менять метод определения.

Радиальная иммунодиффузия в связи с особенностями, подробно рассмотренными ранее, не рекомендуется для определения уровня парапротеинов.

Направление и глубина диагностического поиска при иммунохимической диагностике в немалой мере обусловливаются особенностями клинической картины и данными предварительного лабораторного исследования. В связи с этим в направлении на иммунохимическое исследование необходимо указывать те изменения, по поводу которых данное исследование предпринимается.

источник

Скрининг миеломной болезни и парапротеинемий (иммунофиксация сыворотки крови с пентавалентной сывороткой)

Данный тест предназначен для обнаружения моноклонального иммуноглобулина (парапротеина) с помощью сочетания таких методов, как клинический электрофорез и иммунофиксация. В результате разделения белков сыворотки крови путем электрофореза парапротеин (также его называют М-пиком Или М-градиентом) претерпевает миграцию в виде компактной полосы, что делает его заметным на фоне других белков фракций. Метод иммунофиксации позволяет достоверно выявить моноклональный иммуноглобулиновый компонент и определить его абсолютное содержание в сыворотке крови.

Электрофоретическое разделение белков сыворотки крови, клинический электрофорез и иммунофиксация, скрининг болезни Рустицкого-Калера, скрининг миеломы, скрининг миеломатоза, скрининг ретикулоплазмоцитоза, скрининг генерализованной плазмоцитомы.

Синонимы английские

Serum protein electrophoresis , immunofixation electrophoresis, multiple myelomascreening, plasmacellscancerscreening, plasmacell myeloma screening, monoclonal gammopathy screening.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Диагностика миеломной болезни проводится с помощью симбиоза двух методов исследования – клинического электрофореза и иммунофиксации – и заключается в выявлении присутствия парапротеина в сыворотке крови для его последующего типирования. С помощью данного исследования можно выявить не только миеломную болезнь, но и другие лимфопролиферативные заболевания, а также амилоидоз, полинейропатию, гемолитические анемии, криоглобулинемию, поражения почек.

Основным признаком данных заболеваний с точки зрения лабораторной диагностики является увеличение синтеза иммуноглобулина. Метод электрофореза позволяет разделить белки сыворотки крови и выделить иммуноглобулин – в результате расщепления он выделяется на фоне других белковых фракций в виде мигрирующей полосы. Этот иммуноглобулин называется парапротеином (также его называют моноклональным иммуноглобулином, М-пиком или М- градиентом). Именно он является онкомаркером при наличии у пациента гематоонкологических заболеваний.

Клинические проявления миеломной болезни связаны с разрушением костей – это могут быть патологические переломы, боли в костях, анемический синдром, снижение гемоглобина в крови, синдром гипервязкости, тромбозы и кровотечения. Разрушение костей приводит к увеличению количества кальция в крови, что в свою очередь влечет за собой кальциевые отложения в почках, легких и на слизистой желудка. Также при миеломной болезни наблюдаются частые бактериальные инфекции у пациента – это связано с падением количества нормальных иммуноглобулинов и нарушениями процесса образования антител.

Наличие множественной миеломы напрямую связано с пролиферацией плазмацитов, способных секретировать парапротеин или его фрагменты. На момент диагноза концентрация моноклонального иммуноглобулина в сыворотке крови чаще всего превышает 25 г/л. Контроль и наблюдение за изменением уровня концентрации парапротеина позволяет проводить мониторинг состояния пациента и оценку эффективности лечения миеломы. При наличии заболевания контрольные анализы для наблюдения за изменением уровня концентрации парапротеинана на фоне терапии должны проводиться каждые 3 месяца.

При миеломе парапротеин в сыворотке крови в 60 % случаев представлен IgG, 20 % приходится на IgA. Эти 20 % относятся к определению миеломы Бенс-Джонса – в этом случае необходимо также проконтролировать продукцию свободных легких цепей (каппа или лямбда) и их наличие в моче. Достаточно редко (в 2–4 % случаев) при наличии миеломы может также отмечаться присутствие биклонального парапротеина.

Лимфома, при которой активно продуцируется моноклональный IgM, называется макроглобулинемией Вальденстрема. При данном типе лимфомы опухолевые клетки диффузно распределяются в селезенке, костном мозге и лимфоузлах. Увеличивается вязкость крови и проявляется ряд клинических симптомов: слепота, спутанность сознания, склонность к кровоточивости, гипертензия, сердечная недостаточность – это связано с повышением концентрации моноклонального IgM до 30 г/л и более. При других типах лимфомконцентрация парапротеинов класса IgM обычно не превышает 30 г/л, хотя они и обнаруживаются у 20 % пациентов.

Помимо перечисленного, моноклональный парапротеин может быть обнаружен при некоторых неопухолевых заболеваниях. Это может быть эссенциальная криоглобулинемия, парапротеинемическая хроническая полинейропатия, холодовая гемолитическая анемия, АL-амилоидоз почек и внутренних органов, болезнь отложения легких цепей. Также парапротеин в сыворотке крови обнаруживается при болезни Кастелмана, POEMS-синдроме и микседематозном лишае.

В случае если парапротеинемия не прогрессирует во множественную миелому или другое заболевание в течение 5 лет, речь идёт о доброкачественной парапротеинемии. В этом случае концентрация парапротеина обычно ниже 3 г/л.

Согласно статистике, парапротеинемия чаще всего выявляется у пациентов старше 50 лет. У лиц старше 65 лет выявляемость заболевания достигает 4-10 %. В большинстве случаев это бессимптомные моноклональные гаммапатии невыясненного значения (МГНЗ) – это парапротеинемия без других признаков онкогематологического заболевания. В этом случае не требуется постоянный мониторинг концентрации.

При выявлении парапротеинемии у пациентов моложе 50 лет необходимо проводить контрольные повторные обследования. Это связано с повышенным риском развития множественной миеломы. В случае обнаружения концентрации парапротеина выше 15 г/л необходимо провести ряд дополнительных исследований: электрофорез 24-часового образца мочи и иммунофиксация каждые 3-6 месяцев.

Для чего используется исследование?

  • Диагностика причины клинической симптоматики (болей в спине, спонтанных переломов, частых бактериальных инфекций, полиневрита, гемолитической анемии, нефротического синдрома, кожной пурпуры, синдрома повышенного СОЭ, гиперкальциемии, амилоидоза внутренних органов, эндокринопатии, органомегалии).
  • Мониторинг уровня концентрации парапротеинов при моноклональнойгаммапатии невыясненного значения.
  • Оценка эффективности проводимой терапии при миеломе и других гаммапатиях.

Референсные значения: парапротеина (IgG, A, M, каппа/лямбда) не обнаружено.

Парапротеин в сыворотке крови присутствует в случае наличия у пациента:

  • транзиторной парапротеинемии;
  • моноклональной гаммапатии невыясненного значения;
  • доброкачественной парапротеинемии;
  • парапротеинемической полинейропатии;
  • криоглобулинемии;
  • холодовой гемолитической анемии;
  • AL-амилоидоза или болезни отложения легких цепей;
  • миседематозного лишая;
  • POEMS-синдрома (полинейропатии с органомегалией);
  • множественной миеломы;
  • макроглобулинемии Вальденстрема;
  • лимфомы и ХЛЛ (хронического лимфолейкоза);
  • болезни тяжелых цепей.

Отсутствие парапротеина в сыворотке крови позволяет практически полностью исключить вероятность диагноза «гаммапатия» (для подтверждения необходимо исключить присутствие белка Бенс-Джонса в моче).

Интерпретация результатов исследования не является диагнозом и содержит информацию для лечащего врача для использования информации наряду с другими источниками (анамнеза, истории болезни, других исследований).

[40-063] Клинический и биохимический анализ крови — основные показатели

Кто назначает исследование?

Онколог, терапевт, гематолог, нефролог, уролог.

1. Лапин С.В. Тотолян А.А. Иммунологическая лабораторная диагностика аутоиммунных заболеваний. Издательство»Человек», СПб- 2010.

2. Tietz Clinical guide to laboratorytests. 4-th ed. Ed. Wu A.N.B.- USA,W.B Sounders Company, 2006,1798 p.

3. Conrad K, Schlosler W., Hiepe F., Fitzler M.J. Autoantibodies in Organ Specific Autoimmune Diseases: A Diagnostic Reference/ PABST, Dresden – 2011.

4. Conrad K, Schlosler W., Hiepe F., Fitzler M.J. Autoantibodies in Systemic Autoimmune Diseases: A Diagnostic Reference/ PABST, Dresden – 2007.

5. Gershvin ME, Meroni PL, Shoenfeld Y. Autoantibodies 2 nd ed./ Elsevier Science – 2006.

6. Shoenfeld Y., Cervera R, Gershvin ME Diagnostic Criteriain Autoimmune Diseases / Human Press – 2008.

источник

Диагностические критерии множественной миеломы (ММ) (Durie B.G.M., Kyle R.A. et al., 2003), (требуется наличие всех трех):

1. Моноклональные плазматические клетки в аспирате костного мозга (КМ) >10% или наличие доказанной при биопсии плазмоцитомы.

2. Присутствие моноклонального белка в сыворотке или моче. Если моноклональный белок не выявляется (несекретирующая миелома), для диагноза требуется наличие > 30% плазматических клеток в аспирате КМ и/или наличие плазмоцитомы.

3. Связанные с миеломой органные дисфункции (1 или более):
— гиперкальциемия >10,5 мг/л или верхняя граница нормы;
— почечная недостаточность с уровнем креатинина в сыворотке крови >20 мг/л;
— анемия с уровнем гемоглобина менее 100 г/л или на 20 г/л ниже нормы;
— литические поражения костей или остеопороз (если у пациента диффузный остеопороз без очагов остеодеструкций или солитарная плазмоцитома, то для постановки диагноза требуется >30% плазматических клеток в аспирате костного мозга).

Миелома Бенс-Джонса не относится к редким формам ММ, но ее клиническая картина и лабораторные признаки имеют некоторые особенности. Заболевание характеризуется отсутствием М-градиента в сыворотке крови и наличием белка Бенс-Джонса в моче.

В связи с отсутствием парапротеина в сыворотке крови отмечается нормальное содержание сывороточного белка и отсутствие симптомов, обусловленных гиперпротеинемией. В подобных случаях выполнение иммунохимического анализа мочи следует считать обязательным диагностическим исследованием.

Солитарная плазмоцитома — редкий тип плазмоклеточной пролиферации, частота ее не превышает 5%. Может быть разделена на 2 группы: солитарная плазмоцитома кости и экстрамедулярная плазмоцитома. Их объединяет отсутствие поражения костного мозга, продукция парапротеина в сыворотке и моче отсутствует, либо его количество незначительно; отсутствие дисфункции органов, ассоциированных с миеломой, прежде всего, анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности, несмотря на очевидные морфологические доказательства наличия плазмоклеточной опухоли.

Диагноз солитарных плазмоклеточных опухолей должен быть доказан морфологически.

Диагностические критерии тлеющей или индолентной (вялотекущей) миеломы (требуются все три критерия):

1. Моноклональный протеин присутствует в сыворотке и/или моче. Содержание моноклонального парапротеина: IgG >35 г/л, IgA >20 г/л, белок Бенс-Джонса >1,0 г/24 часа.
2. Моноклональные плазматические клетки присутствуют в КМ и/или выявляются при биопсии ткани
3. Отсутствие костных поражений или ограниченные костные поражения ( 70%,
— гемоглобин >100 г/л,
— сывороточный кальций — в норме,
— сывороточный креатинин 15 г/л или IgM- или IgA- гаммапатия;
2) при патологическом каппа/лямбда соотношении легких цепей Ig в плазме риск увеличивается в 3 раза.

Следует помнить, что секреция парапротеина, кроме плазмоклеточных опухолей (ММ, солитарная и экстрамедуллярная плазмоцитома, макроглобулинемия Вальденстрема), нередко встречается при других состояниях: лимфопролиферативных процессах (хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах), системных заболеваниях соединительной ткани, первичном амилоидозе, раковых опухолях (толстой кишки, легких, простаты), хронических гепатиах и циррозах печени, саркоидозе, болезни Гоше, синдроме Шегрена.

Остеосклеротическая форма ММ, когда при рентгенографическом исследовании костей выявляются очаги остеосклероза, встречается крайне редко. Остеолитические поражения костной ткани у пациентов с множественной миеломой могут сочетаться с очагами остеосклероза, отражающего процессы репарации костной ткани. В этом случае можно говорить о смешанном (остеолитическом и остеосклеротическом) типе поражения.

Особенностью клинических проявлений у пациентов с остеосклеротической формой ММ является более частое развитие сенсомоторной полинейропатии, которая встречается у 30-50% пациентов. При классической ММ полинейропатия наблюдается только у 1-8% пациентов, хотя на фоне проводимого лечения с использованием программы VAD, препаратов велкейд, леналидомид, талидомид частота выявления нейропатии может увеличиваться.

Изолированный остеосклеротический тип поражения костной ткани в 47% случаев встречается при так называемом POEMS-синдроме. Акроним POEMS составлен из первых букв следующих синдромов: полинейропатия (polyneuropathy), органомегалия (organomegaly) или лимфаденопатия, эндокринопатия (endocrinopathy), М-протеин (M-protein) и/или плазмоклеточная дискразия, изменения кожи (skin changes). Причина возникновения POEMS-синдрома неясна.

Только у 5-20% пациентов с POEMS-синдромом количество плазматических клеток в костном мозге превышает 10%, что указывает на то, что генез данного заболевания далеко не всегда связан с ММ.

Показатель общей 20-летней выживаемости пациентов составляет 50%. Считается, что множественная миелома у пациентов с POEMS-синдромом протекает благоприятно и не является причиной смерти пациентов. Химиотерапия при данном заболевании, как правило, не проводится. При болях в костях может использоваться локальная лучевая терапия.

В 2003 году в клинике Мейо были разработаны диагностические критерии POEMS-синдрома (таблица 3).

Таблица 3. Диагностические критерии POEMS-синдрома

Для постановки диагноза необходимо наличие у пациента 2-х больших критериев и одного малого.

Редкая форма ММ — биклональная ММ, при которой выявляется 2 клона плазматических клеток, секретирующих 2 типа белка (например, IgG-к и IgG-X, IgA-к и IgG-к). Причины возникновения биклональной миеломы окончательно не установлены. Считается, что в основе биклональной множественной миеломы лежит возникновение мутаций в области генов, ответственных за синтез Ig на разных этапах созревания В-лимфоцита, а также возникновение второго клона патологических плазматических клеток в рамках опухолевой прогрессии заболевания.

Термин «плазмoклеточный лейкоз» используется в том случае, когда абсолюттое количество плазматических клеток в крови превышает 2х10 9 /л или относительное содержание плазматических клеток в крови превышает 20%. Плазмoклеточный лейкоз может быть первичным (de novo), когда диагноз устанавливается в лейкемической фазе заболевания, или вторичным (secondary), когда ММ подвергается лейкемической трансформации.

Первичный плазмoклеточный лейкоз встречается менее чем у 5% пациентов с ММ. Эти пациенты имеют большую опухолевую массу и более высокую частоту экстрамедуллярных поражений. Развитие плазмoклеточного лейкоза сопровождается более частым развитием тяжелой тромбоцитопении с геморрагическим синдромом, глубокой анемией, более высоким уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и в2-микроглобулина в сыворотке крови.

Для пациентов с плазмоклеточным лейкозом характерны моносомии 13 хромосомы и гиподиплоидия. Прогноз заболевания плохой. При проведении полихимиотерапии общая выживаемость пациентов с плазмoклеточным лейкозом de novo составляет 8 месяцев, а пациентов с вторичным плазмoклеточным лейкозом — 2 месяца.

Таким образом, при постановке диагноза «множественная миелома» дифференциальный диагноз проводится с другими злокачественными и доброкачественными моноклоновыми гаммапатиями, солитарной плазмоцитомой, тлеющей (индолентной) миеломой, опухолями с метастазами в кости, заболеваниями, сопровождающимися выраженным остеопорозом.

План обследования при миеломной болезни может включать не только диагностические и стадийные процедуры, но и исследования, направленные на установление прогностической группы риска, которая может влиять на выбор лечения.

источник

Иммуноэлектрофорез сыворотки крови и мочи — единственный метод диагностики заболевания, так как классический М-градиент на электрофореграмме белков сыворотки крови часто отсутствует. Класс и тип секретируемых миеломой патологических Ig определяет иммунохимический вариант заболевания.

Частота секреции иммуноглобулинов того или иного класса при миеломной болезни пропорциональна их нормальному содержанию в сыворотке. При описании результатов электрофореза белков сыворотки его называют также парапротеином, М-пиком, М-компонентом, М-белком или М-градиентом.

Выявление моноклональных парапротеинов основано на применении электрофореза белков. Иногда фибриноген и СРБ, которые мигрируют в гамма-фракции, могут быть ошибочно расценены как парапротеины. Редко отмечается IgD и IgE миелома. Гиперкальциемия встречается в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии. Повышения уровня кальция связано с миеломным остеоли-зом, усиливающимся при длительном неподвижном положении в постели.

Электрофорез принадлежит к базовым методам клинической биохимии и широко используется при исследовании нарушений белкового спектра сыворотки крови, мочи и цереброспинальной жидкости.

При оссалгиях назначаются аналь-гетики внутрь, внутримышечно или внутривенно, нестероидные противовоспалительные препараты, в некоторых случаях наркотики. Миеломная болезнь представляет собой опухоль системы В-лимфоцитов (клеток, осуществляющих функции иммунитета). Проявляется в поражении почек с развитием миелоидной нефропатии. Селезенка и почки при этом остаются здоровыми. Причиной этих проявлений могут также быть поражения костей, вплоть до внутренних переломов, изменения в почках, повышение вязкости крови, а также нарушения иммунных функций.

Если кости не поражены, диагноз ставится на основании плазмоклеточной инфильтрации костного мозга в сочетании с ростом М-градиента в динамике или с объемным образованием мягких тканей.

Она заключается в медикаментозном лечении при помощи комбинирования нескольких химиопрепаратов одновременно. Дополнительно при лечении миеломы проводят облучение очагов опухолей, специальные методы воздействия на злокачественные клетки плазмы, в частности, плазмаферез. При недостаточной эффективности полихимиотерапии применяют пересадку стволовых клеток крови или костного мозга. Такая трансплантация часто дает хорошие результаты в самых тяжелых случаях заболевания.

Операция необходима в случае развития опухолей больших размеров, при сдавливании опухолью магистральных сосудов или нервных окончаний, для фиксирования хрупких костей. Диета при миеломной болезни должна быть полноценной, богатой белками (не менее 2 г на 1 кг массы тела), витаминами группы В и кислотой аскорбиновой.

В таких случаях обычно ставят диагноз моноклональная гаммапатия и наблюдают. По данным анализам миелому поставить нельзя,а моноклональную гаммапатию можно,но она скорее всего трансформируется в миелому со временем. Если Вы зарегистрируетесь, то сможете в дальнейшем отслеживать ответы на свои сообщения, продолжать диалог в интересных темах с другими пользователями и консультантами.

Парапротеины в сыворотке крови в норме отсутствуют. В каждой молекуле Ig обе тяжёлые и обе лёгкие цепи идентичны. У всех людей в норме присутствуют Ig всех классов и обоих типов, но их относительное содержание неодинаково. Соотношение молекул κ и λ в пределах разных классов Ig также неодинаково. Выявление нарушения соотношений Ig или их фрагментов играет важнейшую роль в диагностике моноклональных иммуноглобулинопатий.

При злокачественных формах происходит бесконтрольная пролиферация лимфоидных или плазматических клеток, которая и обусловливает клиническую картину заболевания. Иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови позволяет выявлять моноклональные (патологические) IgA, IgM, IgG, цепи Н и L, парапротеины.

Наряду с повышением содержания патологических Ig в сыворотке больных множественной миеломой определяют нормальные Ig в сниженной концентрации. Концентрация М-протеина (в моче он называется белком Бенс-Джонса) служит критерием для оценки прогрессирования заболевания при А-миеломе. Концентрация парапротеинов в сыворотке и моче варьирует в течении болезни под воздействием терапии. Плазмоцитоз в красном костном мозге (более 30% клеток).

При миеломе Бенс-Джонса образуются исключительно свободные лёгкие цепи, которые выявляют в моче (белок Бенс-Джонса), при отсутствии сывороточного патологического Ig (М-градиента). Моноклональные Ig вследствие своей однородности мигрируют преимущественно в зону γ, изредка в зону β и даже в область α, где образуют высокий пик или чётко отграниченную полосу (М-градиент).

Миеломная болезнь(множественная миелома, болезнь Рустицкого–Каллера) – это парапротеинемический гемобластоз, характеризующийся злокачественной опухолевой пролиферацией плазматических клеток одного клона с гиперпродукцией моноклонального иммуноглобулина или свободных моноклональных легких цепей иммуноглобулинов.

Миеломная болезнь (МБ) является широко распространенным заболеванием, частота которого неуклонно растет. Частота заболевания составляет 2-4 случая на 100 тысяч человек в год. Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой, чаще в возрасте старше 40 лет.

Этиология и патогенез.Специфических этиологических факторов в развитии МБ не выявлено. Обсуждается роль в развитии заболевания ионизирующей радиации, генетической предрасположенности, длительных контактов с нефтепродуктами, бензолом, асбестом.

Читайте также:  1 кетоновые тела при анализе мочи

Большое внимание уделяется хронической антигенной стимуляции В-лимфоцитов с последующей их трансформацией в плазмоциты и продукцией однородных по иммунологическим признакам парапротеинов, на фоне сниженной активности Т-супрессоров.

Множественная миелома – это опухоль, возникающая на уровне ранних предшественников В-лимфоцитов, сохраняющих способность к дифференцировке до плазматических клеток, секретирующих аномальные иммуноглобулины (парапротеины). Плазматические клетки синтезируют также остеокластический фактор (ИЛ-1β), интерферон, ФНО-α, ИЛ-6. Большая роль в неуправляемой пролиферации миеломных клеток отводится ИЛ-6, который тормозит их апоптоз, чему способствует также мутация генов р53 и Rb-1. α-интерферон в больших количествах оказывает противоположное действие.

Выделяют две патогенетические стадии МБ: хроническую (развернутую) и острую (терминальную). Основой опухоли в хронической стадии являются плазмоциты той или иной степени зрелости, часто с чертами атипии, но с умеренной или низкой пролиферативной активностью. При этом симптомы заболевания выражены умеренно, и опухоль не выходит за пределы костного мозга. В дальнейшем происходят онкогенные мутации в опухолевом клоне, формируются субклоны злокачественных клеток с высокой пролифера-тивной активностью. Наступает терминальная стадия болезни, характеризующаяся нарастающей миелодепрессией, прорастанием опухоли в мягкие ткани, внекостномозговыми метастазами, иногда с развитием плазмоклеточной лейкемии.

Клинико-анатомическая классификация МБоснована на данных рентгенологического исследования скелета, морфологическом анализе костномозговых пунктатов и трепанатов костей. Выделяют диффузно-очаговую форму (60 % наблюдений), диффузную (24 %), множественно-очаговую (15 %) и редкие формы (склерозирующая, преимущественно висцеральная – около 1 %).

Иммунохимические исследования моноклональной секреции позволяют разделить МБ на ряд иммунохимических вариантовв зависимости от принадлежности сывороточных или мочевых парапротеинов к известным изотипам иммуноглобулинов. ВыделяютG-мие­лому, А-миелому,D-миелому, Е-миелому, М-миелому, диклональную миелому (разные соотношения двух и более моноклональных иммуноглобулинов), болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса), несекретирующую миелому. Из них наиболее часто встречаются миеломаG(55-65 %), А (20-25 %) и Бенс-Джонса (12-20 %).

В зависимости от величины опухолевой массы в момент исследования выделяют 3 стадии МБ (по B.G.M.Durie,S.E.Salmon, 1975), отраженные в табл. 47.

Стадии множественной миеломы

Масса миеломных клеток*, ×10 12 кг/м 2

Совокупность следующих признаков:

уровень гемоглобина выше 100 г/л;

нормальный уровень кальция сыворотки;

на рентгенограммах нормальная костная структура или одиночный очаг поражения;

белок Бенс-Джонса при электрофорезе мочи меньше 4 г/сут

Показатели выше, чем в первой стадии, но ни один из них не достигает значений, характерных для третьей стадии

Один или более из следующих признаков:

уровень гемоглобина меньше 85 г/л;

уровень кальция сыворотки превышает нормальные значения;

множественные поражения костей (не менее трех литических очагов);

высокий уровень М-протеина:

белок Бенс-Джонса при электрофорезе мочи больше 12 г/сут

Субклассификация: А – без признаков ХПН (креатинин сыворотки меньше 170 мкмоль/л); Б – с признаками ХПН (креатинин сыворотки больше 170 мкмоль/л). * 10 12 клеток опухоли приблизительно составляет 1 кг.

На основании анализа лабораторных и рентгенологических данных принято выделять степени «агрессивности» МБ (Н.Е. Андреева, 1998). Различают:

«тлеющую» без признаков прогрессирования в течение многих месяцев и/или лет;

быстро прогрессирующую – «агрессивную», в том числе МБ, трансформировавшуюся в саркому или острый плазмобластный лейкоз.

Клиническая картинаМБ определяется, с одной стороны, поражением костного мозга и костей (синдром костной патологии, поражение системы кроветворения, гиперкальциемический синдром), с другой – наличием моноклональной иммуноглобулинопатии (синдром поражения почек, синдром повышенной вязкости крови, синдром белковой патологии, неврологический синдром) и вторичным гуморальным иммунодефицитом за счет снижения уровней нормальных иммуноглобулинов. Синдром висцеральной патологии встречается редко.

Синдром костной патологииобусловлен опухолевыми разрастаниями в костях и продукцией опухолевыми клетками остеокластактивирующего фактора. В первую очередь деструкции подвергаются плоские кости (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночник, реже – эпифизы трубчатых костей. Характерна классическая триада симптомов – боли, опухоли, переломы (И.А. Кассирский, Г.А. Алек­сеев, 1970).

Боли в костях вначале неинтенсивные, непостоянные, чаще локализуются в области пораженных позвонков или в грудной клетке, быстро стихают при соблюдении постельного режима. В дальнейшем боли становятся интенсивными, мучительными, усиливаются при движении, поворотах и наклонах туловища. Внезапное появление острых болей указывает на перелом пораженных костей. Переломы легко возникают под влиянием легкого физического воздействия, неловкого движения или надавливания на кости (патологические переломы). При осмотре больных иногда можно увидеть опухолевидные деформации костей (черепа, ребер, грудины).

Рентгенологическое исследование костей при МБ в IIIстадии позволяет увидеть множественные очаги деструкции округлой формы различного диаметра (от нескольких миллиметров до 2-5 см). Особенно хорошо заметны они на рентгенограммах черепа («симптом пробойника»).

Поражение системы кроветворенияхарактеризуется анемией вследствие уменьшения красного ростка за счет выраженной инфильтрации костного мозга плазмоцитами, токсического влияния продуктов азотистого обмена при миеломной нефропатии, а также снижения выработки эндогенного эритропоэтина (Epstein, 1988). При далеко зашедших формах МБ отмечается нейтропения и тромбоцитопения.

В периферической крови часто обнаруживаются плазматические клетки. Характерно стойкое увеличение СОЭ.

В стернальном пунктате обнаруживается пролиферация плазматических (миеломных) клеток более 10-15%. Плазматические клетки характеризуются полиморфизмом и различной степенью зрелости, в миелограмме можно видеть плазмобласты, проплазмоциты, зрелые плазматические клетки.

Гиперкальциемический синдромобусловлен вымыванием кальция из костей за счет остеолизиса и проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, затемнением сознания, потерей ориентации. Кристаллы кальция в большом количестве откладываются в интерстициальной ткани почек, что приводит к развитию ХПН вследствие нефрокальциноза. УЗИ почек и обзорная рентгенография позволяют выявить нефрокальциноз.

Поражение почек (миеломная нефропатия) у больных МБ встречается в 70-80 %. В основе поражения почек лежит избыточная экскреция легких цепей иммуноглобулинов, способных повреждать почечные канальцы; инфильтрация почек миелоидными клетками, нефрокальциноз.

Клиническая картина миеломной нефропатии характеризуется протеинурией, патологией мочевого осадка с последующим развитием ХПН.

Протеинурия длительное время остается изолированной. Количество белка в моче колеблется от 1 до 15 г/сут и более. Основную массу белков мочи составляет белок Бенс-Джонса (легкие цепи иммуноглобулинов), который обнаруживается с помощью теплового теста – моча при нагревании до 60ºС мутнеет за счет денатурации белка, при дальнейшем нагревании помутнение исчезает вследствие растворения белка. Несмотря на значительную протеинурию, нефротический синдром не развивается.

Ранним проявлением поражения канальцев является синдром де Тони–Дебре–Фанкони. Он обусловлен нарушением реабсорбции в канальцах почек и проявляется в виде полиурии, глюкозурии, аминоацидурии, фосфатурии; плотность мочи низкая, реакция мочи щелочная.

Патология мочевого осадка при миеломной нефропатии неспецифична и характеризуется цилиндрурией (гиалиновые, зернистые, реже – эпителиальные). Микрогематурия встречается у больных с геморрагическим синдромом, а лейкоцитурия – при присоединении вторичной инфекции мочевыводящих путей. По мере прогрессирования поражения почек развивается ХПН. Для миеломной нефро-патии не характерно развитие артериальной гипертензии.

У 15 % больных МБ развивается амилоидоз, белком-предшест­вен­ником которого являются моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов (АL-амилоидоз).

Синдром белковой патологиивключает в себя:

гиперпротеинемию (содержание общего белка в крови до 90-100 г/л и более). Гиперпротеинемия возникает вследствие гиперглобулинемии. Количество альбуминов в сыворотке крови снижено. Гиперпротеинемией объясняются жажда, сухость кожи и слизистых, резко ускорение СОЭ, спонтанная агглютинация эритроцитов;

снижение содержания в крови нормального γ-глобулина;

наличие М-градиента на электрофореграмме белков сыворотки крови в виде четкой гомогенной полосы, распологающейся в области γ-, β‑, реже α2— глобулиновой фракции, а при миеломе Бенс-Джонса – наличие М-градиента на электрофореграмме белков мочи (более 50 мг/мл).

Синдром повышенной вязкости кровипредставляет собой нарушение микроциркуляции вследствие гиперпротеинемии. Основными его проявлениями служат: неврологические симптомы (головная боль, головокружение, пошатывание при ходьбе, чувство онемения и слабости в руках и ногах); нарушение зрения (снижение остроты зрения, мелькание мушек перед глазами); нарушения периферического кровообращения в руках и ногах с трофическими изменениями кожи вплоть до гангрены; геморрагический синдром.

Неврологический синдрому больных МБ связан с плазмоклеточной инфильтрацией твердой мозговой оболочки, наличием экстрадуральных миелом, изменениями костей черепа, компрессией нервных стволов миеломными разрастаниями. Синдром проявляется периферической нейропатией, мышечной слабостью, снижением тактильной и болевой чувствительности, парестезиями, снижением сухожильных рефлексов. Нередко наблюдается корешковый синдром при поражении тел позвонков, вплоть до параплегий. У некоторых больных имеют место симптомы поражения черепномозговых нервов.

Синдром вторичного иммунодефицитапроявляется частыми инфекционными бактериальными осложнениями со стороны легких, бронхов и мочевыводящих путей.

Синдром висцеральной патологиивстречается крайне редко и связан с генерализацией патологического процесса и развитием опухолевой инфильтрации во внутренних органах (печень, селезенка, плевральные оболочки, ЖКТ).

Клинико-лабораторные особенности редких вариантов МБ

D-миелома: 1) встречается в 2-5 % случаев; 2) болеют чаще мужчины молодого возраста; 3) характеризуется тяжелым течением; 4) высокая частота почечной недостаточности; 5) высокая частота висцерального синдрома; 6) нормальное содержание в крови общего белка; 7) нормальный уровень СОЭ; 8) в моче обнаруживается белок Бенс-Джонса; 9) редкое выявление в крови М-градиента из-за высокой скорости катаболизмаIgD; 10) неблагоприятный прогноз, средняя продолжительность жизни – 22 месяца.

Е-миелома: 1) описано всего 20 случаев этой формы МБ в мире; 2) характерно быстрое прогрессирование заболевания с исходом в плазмоклеточный лейкоз.

М-миелома: 1) описано всего 40 случаев этой формы МБ в мире; 2) характерно быстрое прогрессирование заболевания и высокая частота висцерального синдрома (гепатоспленомегалия); 3) высокая частота трансформации в плазмоклеточный лейкоз.

Миелома Бенс-Джонса: 1) быстрое развитие почечной недостаточности; 2) нормальное содержание общего белка и частое отсутствие М-градиента в крови; 3) выраженная протеинурия с М-градиентом на электрофореграмме белков мочи; 4) гипогаммаглобулинемия; 5) нормальное СОЭ.

Несекретирующая миелома: 1) нормальное содержание общего белка и отсутствие М-градиента в крови; 2) гипогаммаглобулинемия.

Солитарная миелома: 1) частота – 1-5 %; 2) нормальные показатели периферической крови; 3) отсутствие парапротеина в крови и моче; 4) нормальное содержание иммуноглобулинов в крови; 5) количество плазматических клеток в костном мозге – не более 10 %; 6) продолжительность жизни – до 10 лет.

Диагностика. Диагноз МБ основывается на двух критериях:

Плазмоклеточная инфильтрация костного мозга (плазмоцитов более 10 %).

Моноклональная иммуноглобулинопатия (сывороточный М-градиент и/или белок Бенс-Джонса в моче), доказанная методами иммунохимического анализа сывороточных и мочевых иммуноглобулинов.

Дополнительную роль в диагностике МБ играет рентгенологическое исследование костей скелета.

В редких случаях, когда не удается получить морфологического подтверждения МБ, диагноз заболевания высоковероятен при наличии одного или более из следующих симптомов:

М-градиент менее 30 г/л в сочетании с выраженным снижением нормальных иммуноглобулинов;

протеинурия Бенс-Джонса более 50 мг/л.

Лечение. Современная терапия МБ включает в себя химиотерапию, лучевое лечение, прием ГКС и анаболитических гормонов, ортопедические приемы и хирургические восстановительные операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мероприятий, направленных на коррекцию метаболических нарушений и проявлений вторичного иммунодефицита.

Химиотерапия. У своевременно диагностированных больных (I, частичноIIстадии МБ) при отсутствии клинической симптоматики, нормальных показателях крови (СОЭ в расчет не принимается) и функции почек показана выжидательная тактика с ежемесячным контролем вышеперечисленных показателей.

При появлении признаков нарастания опухолевой массы (анемия, повышение сывороточного и/или мочевого М-градиента, развитие болевого синдрома) показана химиотерапия.

Основные принципы химиотерапии:

подбор цитостатического препарата или комплекса средств с учетом стадии болезни и критериев риска;

оценка эффективности лечения по следующим объективным критериям:

снижение концентрации парапротеина в сыворотке более чем на 50 % (до уровня менее 40 г/л);

снижение экскреции белка Бенс-Джонса более чем на 50 % (менее 0,5 г/сут) от исходного уровня;

уменьшение площади опухолей, определяемой произведением двух наибольших диаметров, на 50 % и более;

появление рентгенологических признаков заживления костных деструкций;

непрерывное применение эффективной программы с соблюдением доз и интервалов в течение, как минимум, двух лет. Эффект оценивается через 3 месяца от начала лечения;

переход к другим препаратам (программам лечения) при появлении признаков прогрессирования на фоне лечения прежними цитостатиками в адекватных дозах.

В качестве примера приводятся схемы ударной прерывистой терапии. Показанием для проведения такой терапии является медленно прогрессирующая МБIиIIстадий.

Схема МР– мелфалан (алкеран) 15 мг/сут внутрь с 1-го по 4-й день, преднизолон из расчета 60 мг/м 2 поверхности тела внутрь с 1-го по 4-й день со снижением дозы с 5-го дня лечения и отменой на 9-й день. Перерыв 4-6 недель.

Схема МVР– тоже, что и в протоколе 1 + винкристин из расчета 1 мг/м 2 поверхности тела внутривенно на 9-й или 14-й день курса.

Схема СРилиСVР– замена мелфалана циклофосфаном (400 мг/сут внутривенно с 1-го по 4-й день) или циклофосфаном в сочетании с винкристином.

Интерферон-α не имеет самостоятельного значения в терапии МБ, его применение рационально вместе с химиотерапией, а также в перерывах между курсами. Есть данные о положительном влиянии интерферона-α на процент ответов и сроки поддержания ремиссии при миеломе А и Бенс-Джонса. Интерферон-α вводится из расчета 10×10 6 ЕД подкожно или внутримышечно ежедневно в течение 7 дней, перерыв 2 недели, далее – по 3×10 6 ЕД через день длительно до развития рефрактерности или непереносимости препарата.

Локальная лучевая терапия проводится при наличии ограниченных опухолевых узлов в костях или мягких тканях, радикулярных болях, связанных со сдавливанием корешков спинного мозга опухолью. Генерализация процесса не является противопоказанием для этого метода. Дозы облучения отдельных опухолевых узлов должны быть не менее 50 Гр. Сочетать лучевую терапию с химиотерапией не рекомендуется. После курса химиотерапии или лучевой терапии требуется перерыв 3-4 недели.

Лечение и профилактика осложнений. Антибактериальная терапия проводится по общим правилам под контролем посевов крови, мочи, мокроты с подбором антибактериальных средств. Следует избегать назначения нефротоксичных антибиотиков (аминогликозиды).

Лечение почечной недостаточности включает диету с ограничением белков до 1 г/кг/сут, обильное питье, противоазотемические препараты (гемодез, леспенефрил), энтеросорбенты. В тяжелых случаях показан гемодиализ.

Синдром повышенной вязкости, кровоточивость при высокой гиперпротеинемии и нормальном уровне тромбоцитов, парапротеинемическая кома служат показаниями к плазмаферезу.

Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной химиотерапии с применением ГКС в среднем в течение 2-3 недель. Дополнительную роль играет гидратация больных (вливание изотонического раствора натрия хлорида до 3-4 л) с последующим форсированным диурезом (20-40 мг фуросемида 3 раза в день). Можно назначать бифосфонаты (ксидифон, бонефос, фасомакс и др.) в сочетании с витаминами D3и Е.

Для устранения гиперурикемии используется милурит в дозе 300-400 мг в сутки и обильное щелочное питье.

Лечение патологических переломов не отличается от лечения переломов костей у здоровых людей. Главное – хорошая репозиция и фиксация отломков. Сроки консолидации приближаются к нормальным.

Диагностические критерии множественной миеломы (ММ) (Durie B.G.M., Kyle R.A. et al., 2003), (требуется наличие всех трех):

1. Моноклональные плазматические клетки в аспирате костного мозга (КМ) >10% или наличие доказанной при биопсии плазмоцитомы.

2. Присутствие моноклонального белка в сыворотке или моче. Если моноклональный белок не выявляется (несекретирующая миелома), для диагноза требуется наличие > 30% плазматических клеток в аспирате КМ и/или наличие плазмоцитомы.

3. Связанные с миеломой органные дисфункции (1 или более):
— гиперкальциемия >10,5 мг/л или верхняя граница нормы;
— почечная недостаточность с уровнем креатинина в сыворотке крови >20 мг/л;
— анемия с уровнем гемоглобина менее 100 г/л или на 20 г/л ниже нормы;
— литические поражения костей или остеопороз (если у пациента диффузный остеопороз без очагов остеодеструкций или солитарная плазмоцитома, то для постановки диагноза требуется >30% плазматических клеток в аспирате костного мозга).

Миелома Бенс-Джонса не относится к редким формам ММ, но ее клиническая картина и лабораторные признаки имеют некоторые особенности. Заболевание характеризуется отсутствием М-градиента в сыворотке крови и наличием белка Бенс-Джонса в моче.

В связи с отсутствием парапротеина в сыворотке крови отмечается нормальное содержание сывороточного белка и отсутствие симптомов, обусловленных гиперпротеинемией. В подобных случаях выполнение иммунохимического анализа мочи следует считать обязательным диагностическим исследованием.

Солитарная плазмоцитома — редкий тип плазмоклеточной пролиферации, частота ее не превышает 5%. Может быть разделена на 2 группы: солитарная плазмоцитома кости и экстрамедулярная плазмоцитома. Их объединяет отсутствие поражения костного мозга, продукция парапротеина в сыворотке и моче отсутствует, либо его количество незначительно; отсутствие дисфункции органов, ассоциированных с миеломой, прежде всего, анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности, несмотря на очевидные морфологические доказательства наличия плазмоклеточной опухоли.

Диагноз солитарных плазмоклеточных опухолей должен быть доказан морфологически.

Диагностические критерии тлеющей или индолентной (вялотекущей) миеломы (требуются все три критерия):

1. Моноклональный протеин присутствует в сыворотке и/или моче. Содержание моноклонального парапротеина: IgG >35 г/л, IgA >20 г/л, белок Бенс-Джонса >1,0 г/24 часа.
2. Моноклональные плазматические клетки присутствуют в КМ и/или выявляются при биопсии ткани
3. Отсутствие костных поражений или ограниченные костные поражения ( 70%,
— гемоглобин >100 г/л,
— сывороточный кальций — в норме,
— сывороточный креатинин 15 г/л или IgM- или IgA- гаммапатия;
2) при патологическом каппа/лямбда соотношении легких цепей Ig в плазме риск увеличивается в 3 раза.

Следует помнить, что секреция парапротеина, кроме плазмоклеточных опухолей (ММ, солитарная и экстрамедуллярная плазмоцитома, макроглобулинемия Вальденстрема), нередко встречается при других состояниях: лимфопролиферативных процессах (хроническом лимфолейкозе, неходжкинских лимфомах), системных заболеваниях соединительной ткани, первичном амилоидозе, раковых опухолях (толстой кишки, легких, простаты), хронических гепатиах и циррозах печени, саркоидозе, болезни Гоше, синдроме Шегрена.

Остеосклеротическая форма ММ, когда при рентгенографическом исследовании костей выявляются очаги остеосклероза, встречается крайне редко. Остеолитические поражения костной ткани у пациентов с множественной миеломой могут сочетаться с очагами остеосклероза, отражающего процессы репарации костной ткани. В этом случае можно говорить о смешанном (остеолитическом и остеосклеротическом) типе поражения.

Особенностью клинических проявлений у пациентов с остеосклеротической формой ММ является более частое развитие сенсомоторной полинейропатии, которая встречается у 30-50% пациентов. При классической ММ полинейропатия наблюдается только у 1-8% пациентов, хотя на фоне проводимого лечения с использованием программы VAD, препаратов велкейд, леналидомид, талидомид частота выявления нейропатии может увеличиваться.

Изолированный остеосклеротический тип поражения костной ткани в 47% случаев встречается при так называемом POEMS-синдроме. Акроним POEMS составлен из первых букв следующих синдромов: полинейропатия (polyneuropathy), органомегалия (organomegaly) или лимфаденопатия, эндокринопатия (endocrinopathy), М-протеин (M-protein) и/или плазмоклеточная дискразия, изменения кожи (skin changes). Причина возникновения POEMS-синдрома неясна.

Только у 5-20% пациентов с POEMS-синдромом количество плазматических клеток в костном мозге превышает 10%, что указывает на то, что генез данного заболевания далеко не всегда связан с ММ.

Показатель общей 20-летней выживаемости пациентов составляет 50%. Считается, что множественная миелома у пациентов с POEMS-синдромом протекает благоприятно и не является причиной смерти пациентов. Химиотерапия при данном заболевании, как правило, не проводится. При болях в костях может использоваться локальная лучевая терапия.

В 2003 году в клинике Мейо были разработаны диагностические критерии POEMS-синдрома (таблица 3).

Таблица 3. Диагностические критерии POEMS-синдрома

Для постановки диагноза необходимо наличие у пациента 2-х больших критериев и одного малого.

Редкая форма ММ — биклональная ММ, при которой выявляется 2 клона плазматических клеток, секретирующих 2 типа белка (например, IgG-к и IgG-X, IgA-к и IgG-к). Причины возникновения биклональной миеломы окончательно не установлены. Считается, что в основе биклональной множественной миеломы лежит возникновение мутаций в области генов, ответственных за синтез Ig на разных этапах созревания В-лимфоцита, а также возникновение второго клона патологических плазматических клеток в рамках опухолевой прогрессии заболевания.

Термин «плазмoклеточный лейкоз» используется в том случае, когда абсолюттое количество плазматических клеток в крови превышает 2х10 9 /л или относительное содержание плазматических клеток в крови превышает 20%. Плазмoклеточный лейкоз может быть первичным (de novo), когда диагноз устанавливается в лейкемической фазе заболевания, или вторичным (secondary), когда ММ подвергается лейкемической трансформации.

Первичный плазмoклеточный лейкоз встречается менее чем у 5% пациентов с ММ. Эти пациенты имеют большую опухолевую массу и более высокую частоту экстрамедуллярных поражений. Развитие плазмoклеточного лейкоза сопровождается более частым развитием тяжелой тромбоцитопении с геморрагическим синдромом, глубокой анемией, более высоким уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и в2-микроглобулина в сыворотке крови.

Для пациентов с плазмоклеточным лейкозом характерны моносомии 13 хромосомы и гиподиплоидия. Прогноз заболевания плохой. При проведении полихимиотерапии общая выживаемость пациентов с плазмoклеточным лейкозом de novo составляет 8 месяцев, а пациентов с вторичным плазмoклеточным лейкозом — 2 месяца.

Таким образом, при постановке диагноза «множественная миелома» дифференциальный диагноз проводится с другими злокачественными и доброкачественными моноклоновыми гаммапатиями, солитарной плазмоцитомой, тлеющей (индолентной) миеломой, опухолями с метастазами в кости, заболеваниями, сопровождающимися выраженным остеопорозом.

План обследования при миеломной болезни может включать не только диагностические и стадийные процедуры, но и исследования, направленные на установление прогностической группы риска, которая может влиять на выбор лечения.

М-градиент, иммунотипирование с панелью антисывороток (IgG/A/M/каппа/лямбда) c количественной оценкой М-градиента

Опубликовано 23 июля 2018 пользователем israilov.n

Определение количественных и качественных изменений основных фракций белка крови, используемое для диагностики и контроля лечения острых и хронических воспалений инфекционного и неинфекционного генеза, а также онкологических (моноклональных гаммапатий) и некоторых других заболеваний.

При пролиферации клона плазматических клеток увеличивается синтез иммуноглобулина, представленного одним классом, подклассом и изотипом, в состав которого входят тяжелые и легкие белковые цепи одного типа. При электрофоретическом разделении белков сыворотки крови этот иммуноглобулин мигрирует в виде компактной полосы, которая определяется на фоне других белковых фракций. Такой иммуноглобулин называют моноклональным иммуноглобулином или парапротеином. При электрофорезе белков сыворотки его называют М-градиентом. Парапротеин является онкомаркером при ряде гематоонкологических заболеваний.

Множественная миелома является классическим гематологическим заболеванием, которое обусловлено пролиферацией плазмоцитов, секретирующих моноклональный иммуноглобулин (парапротеин) или его фрагменты. В большинстве случаев на момент диагноза концентрация парапротеина превышает 25 г/л.

При миеломе парапротеин в сыворотке крови чаще всего представлен IgG (60%), реже IgA (20%). Оставшиеся около 20% случаев приходятся на миелому Бенс-Джонса, связанную с продукцией свободных легких цепей каппа или лямбда (20%). В 2–4% случаев миеломы может отмечаться биклональный парапротеин, представленный иммуноглобулинами разных классов или одного класса, но содержащий легкие цепи разных классов. Изменения концентрации парапротеина служит показателем эффективности лечения миеломы. Мониторинг концентрации ПП при миеломе на фоне терапии должен осуществляться каждые 3 месяца. Если содержание ПП снизилось ниже детектируемого, повторное измерение целесообразно проводить через 6 или 12 месяцев.

Читайте также:  16000 лейкоцитов в анализе мочи

Макроглобулинемия Вальденстрема представляет собой лимфому с гиперпродукцией моноклонального IgM. Лимфоплазмацитарные опухолевые клетки с характерным иммунофенотипом диффузно распределены в лимфатических узлах, селезенке и костном мозге. Высокая концентрация моноклонального IgM часто превышает 30 г/л и приводит к увеличению вязкости крови и ряду клинических проявлений, включающих спутанность сознания, слепоту, склонность к кровоточивости, сердечную недостаточность и гипертензию. При макроглобулинемии часто отмечается парапротеинемическая полинейропатия, холодовая гемолитическая анемия и криоглобулины. При других разновидностях лимфом и хроническом лимфолейкозе парапротеины класса IgM отмечается у 20% больных, однако концентрация парапротеина обычно ниже, чем 30 г/л.

Болезнь тяжелых цепей (болезнь Франклина) сопровождается синтезом только тяжелой цепи IgG-гамма, без сопутствующей легкой цепи. Это крайне редкое заболевание проявляется отеком мягкого неба и лимфоидной инфильтрацией. Также редко отмечается болезнь тяжелых цепей альфа, при которой возникает хроническая диарея, нарушение всасывания, обусловленные лимфоидной инфильтрацией стенки кишки.

При скрининговых обследованиях частота выявления парапротеинемии резко увеличивается в популяции после достижения 50 лет и достигает 4–10% у лиц старше 65 лет. Однако большинство впервые выявленных парапротеинемий в общей популяции представляют собой бессимптомные моноклональные гаммапатии невыясненного значения (МГНЗ). Концентрация парапротеина при МГНЗ существенно ниже 30 г/л и обычно не превышает 10–15 г/л. Кроме того, при МГНЗ парапротеин выявляется на фоне поликлональных иммуноглобулинов, т. е. угнетения нормального синтеза других иммуноглобулинов не происходит. Термин «МГНЗ» указывает на случаи парапротеинемии без других признаков онкогематологического заболевания, которые требуют ежегодного мониторинга, чтобы не пропустить момента озлокачествления процесса. При выявлении парапротеинов у обследованных моложе 50 лет необходимы еще более частые повторные обследования, поскольку у них отмечается высокий риск развития множественной миеломы. Если концентрация М-белка составляет более 15 г/л, вне зависимости от возраста рекомендуется проводить расширенное обследование, включающее электрофорез 24-часового образца мочи и иммунофиксацию каждые 3–6 месяцев, поскольку риск злокачественной трансформации очень высок. Выделяют доброкачественную парапротеинемию, которая характеризуется сохранением парапротеина без прогрессирования в множественную миелому или другое заболевание в течение 5 лет наблюдения. При транзиторной парапротеинемии концентрация парапротеина обычно ниже 3 г/л.

Показания для назначения исследования:

1. Типирование парапротеина.

2. Дифференциальная диагностика моноклональных гаммапатий,.

3. Оценка эффективности проводимой терапии при миеломе и других гаммапатиях.

Интерпретация результатов:

Положительно:

  • Моноклональные гаммапатии невыясненного значения, доброкачественные парапротеинемии;
  • Множественная миелома;
  • Макроглобулинемия Вальденстрема;
  • Лимфома и хронический лимфолейкоз;
  • Болезнь тяжелых цепей;
  • Парапротеинемическая полинейропатия;
  • AL-амилоидоз или болезнь отложения легких цепей;

Отрицательно:

  • В норме М-градиент не обнаруживается в сыворотке.

Синдром белковой патологии. Проявляется прежде всего резким увеличением СОЭ (60 — 80 мм/час). Содержание общего белка крови увеличено, имеется гиперглобулинемия. При обычном электрофорезе сыворотки крови выявляется присутствие патологического белка PIg — парапротеина, дающего пик между фракциями α2 и γ3, так называемый М-градиент (миеломный). Он обусловлен избыточной продукцией одного из иммуноглобулинов. При электрофорезе мочи М — градиент и белок Бенс-Джонса (легкие цепи). М-градиент и белок Бенс-Джонса м моче являются патогномоничными признаками миеломной болезни. Клиническими проявлениями белковой патологии является миеломная нефро-патия (парапротеинемический нефроз) — проявляется длительной протеинурией и посте-пенно развивающейся почечной недостаточностью. Причинами развития миеломной почки считают реабсорбцию белка Бенс-Джонса, выпадение в канальцах парапротеина и возникновение внутрипочечного микрогидронефроза. Другим симптомом белковой пато-логии является амилоидоз (параамилоидоз). Отложение амилоида происходит не только в строме почек, но и в сердце, языке, кишечнике, коже, сухожилиях. Для распознавания этого осложнения необходима биопсия слизистых оболочек или кожи с окрашиванием на амилоид. Гиперпротеинемия и парапротеинемия являются причиной изменения свойств тромбоцитов, плазменных и сосудистых компонентов свертывания, повышают вязкость крови, что клинически выражается геморрагическим синдромом и синдромом повышения вязкости. Они характеризуются кровоточивостью из слизистых оболочек,, геморра-гической ретинопатией, нарушением периферического кровотока вплоть до акрогангрен.

Синдром недостаточности антител. Выражается склонностью больных к инфекци-онным осложнениям, особенно со стороны дыхательных и мочевыводящих путей.

Гиперкальциемия встречается в терминальных стадиях болезни, особенно при азотемии. У больных возникает мышечная ригидность, гиперрефлексия, сонливость, потеря ориен-тации, сопорозное состояние. Повышения уровня кальция связано с миеломным остеоли-зом, усиливающимся при длительном неподвижном положении в постели.

Течение болезни медленное, постепенно прогрессирующее. Длительность жизни от установления диагноза обычно составляет 2-7 лет. Смерть чаще всего наступает от уремии, анемии, инфекционных осложнений , возможна трансформация в саркому.

ПЛАН ОБСЛЕДОВАНИЯ БОЛЬНОГО: а) лабораторная диагностика включает: анализ крови клинический и биохимический (белок общий и фракции, мочевина, креатинин, лак-татдегидрогеназа и В2 — микроглбулин, кальций); цитологическое исследование костного мозга; анализ мочи общий, по Зимницкому и суточная потеря белка с мочой; б) ин-струментальная диагностика: стернальная пункция, рентгенограмма плоских костей, УЗИ брюшной полости.

ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ МИЕЛОМНОЙ БОЛЕЗНИ. Современная терапия миеломной болезни включает цитостатические средства (химиопрепараты, лучевое лечение), кортикостероидные и анаболические гормоны, ортопедические приемы и хирургические восстановительные операции, лечебную физкультуру, а также комплекс мер, устраняющих или предупреждающих метаболические нарушения и проявления вто­ричного иммунодефицита. Используются цитостатики (сарколизин, циклофосфан, алке-ран) в сочетании с глюкокортикостероидами, лучевая терапия на отдельные опухолевые узлы, плазмаферез, ортопедическая коррекция и антибактериальные средства. Применяется неробол и большие дозы γ-глобулина. При оссалгиях назначаются аналь-гетики внутрь, внутримышечно или внутривенно, нестероидные противовоспалительные препараты, в некоторых случаях наркотики. Бонефос (капсула 400мг), ампула (5мл) – ингибирует резорбцию кости, снижает активность остеокластов, подавляет простаглан-дины, интерлейкин I, фактор опухолевого роста и ОАФ. Чаще всего лечение начинают с курсового применения умеренных доз алкерана или циклофосфана с преднизолоном. Схема лечения МР: алкеран (мелфалан)—10 мг в день внутрь ежедневнои преднизолон 60 мг в день внутрь в течение 7-10 дней, затем снижают в течение курса и анаболические гормоны (неробол 10-15 мг в день внутрь или ретаболил 50 мг в/м 1 раза 10 дней). Схему назначают на 20-30 дней. Циклофосфан в дозе 400 мг внутривенно через день № 10-15 и преднизолон 40-60 мг ежедневно. Эффективность алкерана и циклофосфана примерно одинакова; при почечной недостаточности лучше назначать циклофосфан, при поражении печени более безопасен алкеран. Схемы лечения повторяют регулярно через 1-2 месяца, чтобы предотвратить признаки прогрессии болезни. При неэффективности этих схем проводят курсы прерывистой полихимиотерапии (ПХТ), включающим винкристин, белустин, доксарубицин, алкеран и преднизолон (ПХТ по программе «М-2»).

Локальная лучевая терапия на отдельные опухолевые узлы показана при синдроме сдавления, сильных болях, угрозе патологических переломов. Облучение обычно сочетается с химиотерапией. Средние суммарные дозы на очаг — 3000-4000 рад, разовые дозы 150-200 рад.

Плазмаферез — абсолютно показан при синдроме повышенной вязкости (геморрагии, сосудистые стазы, кома). Повторные процедуры плазмафереза (по 500-1000 мл крови с последующим возвратом эритроцитов 1 раз в 2-3 дня до 3-4 процедур) весьма эффективно при гиперкальциемии и азотемии.

Лечение почечной недостаточности проводится по общим правилам (диета, обильная гидратация, борьба с гиперкальциемией, ощелачивание, противоазотемические препараты — леспенефрил, гемодез и др.) вплоть до гемодиализа. Профилактически всем больным с протеинурией назначается обильное питье. Бессолевая диета не рекомендуется.

Ликвидация гиперкальциемии достигается путем комплексной цитостатической и кор-тикостероидной терапии через 3-4 недели, обильное питье, капельное вливание жидкости, плазмаферез, а при сочетании с азотемией — гемодиализ. Важнейшим средством преду-преждения гиперкальциемии являются режим максимальной физической активности и лечебная физкультура.

  • АлтГТУ 419
  • АлтГУ 113
  • АмПГУ 296
  • АГТУ 266
  • БИТТУ 794
  • БГТУ «Военмех» 1191
  • БГМУ 172
  • БГТУ 602
  • БГУ 153
  • БГУИР 391
  • БелГУТ 4908
  • БГЭУ 962
  • БНТУ 1070
  • БТЭУ ПК 689
  • БрГУ 179
  • ВНТУ 119
  • ВГУЭС 426
  • ВлГУ 645
  • ВМедА 611
  • ВолгГТУ 235
  • ВНУ им. Даля 166
  • ВЗФЭИ 245
  • ВятГСХА 101
  • ВятГГУ 139
  • ВятГУ 559
  • ГГДСК 171
  • ГомГМК 501
  • ГГМУ 1967
  • ГГТУ им. Сухого 4467
  • ГГУ им. Скорины 1590
  • ГМА им. Макарова 300
  • ДГПУ 159
  • ДальГАУ 279
  • ДВГГУ 134
  • ДВГМУ 409
  • ДВГТУ 936
  • ДВГУПС 305
  • ДВФУ 949
  • ДонГТУ 497
  • ДИТМ МНТУ 109
  • ИвГМА 488
  • ИГХТУ 130
  • ИжГТУ 143
  • КемГППК 171
  • КемГУ 507
  • КГМТУ 269
  • КировАТ 147
  • КГКСЭП 407
  • КГТА им. Дегтярева 174
  • КнАГТУ 2909
  • КрасГАУ 370
  • КрасГМУ 630
  • КГПУ им. Астафьева 133
  • КГТУ (СФУ) 567
  • КГТЭИ (СФУ) 112
  • КПК №2 177
  • КубГТУ 139
  • КубГУ 107
  • КузГПА 182
  • КузГТУ 789
  • МГТУ им. Носова 367
  • МГЭУ им. Сахарова 232
  • МГЭК 249
  • МГПУ 165
  • МАИ 144
  • МАДИ 151
  • МГИУ 1179
  • МГОУ 121
  • МГСУ 330
  • МГУ 273
  • МГУКИ 101
  • МГУПИ 225
  • МГУПС (МИИТ) 636
  • МГУТУ 122
  • МТУСИ 179
  • ХАИ 656
  • ТПУ 454
  • НИУ МЭИ 641
  • НМСУ «Горный» 1701
  • ХПИ 1534
  • НТУУ «КПИ» 212
  • НУК им. Макарова 542
  • НВ 777
  • НГАВТ 362
  • НГАУ 411
  • НГАСУ 817
  • НГМУ 665
  • НГПУ 214
  • НГТУ 4610
  • НГУ 1992
  • НГУЭУ 499
  • НИИ 201
  • ОмГТУ 301
  • ОмГУПС 230
  • СПбПК №4 115
  • ПГУПС 2489
  • ПГПУ им. Короленко 296
  • ПНТУ им. Кондратюка 119
  • РАНХиГС 186
  • РОАТ МИИТ 608
  • РТА 243
  • РГГМУ 118
  • РГПУ им. Герцена 124
  • РГППУ 142
  • РГСУ 162
  • «МАТИ» — РГТУ 121
  • РГУНиГ 260
  • РЭУ им. Плеханова 122
  • РГАТУ им. Соловьёва 219
  • РязГМУ 125
  • РГРТУ 666
  • СамГТУ 130
  • СПбГАСУ 318
  • ИНЖЭКОН 328
  • СПбГИПСР 136
  • СПбГЛТУ им. Кирова 227
  • СПбГМТУ 143
  • СПбГПМУ 147
  • СПбГПУ 1598
  • СПбГТИ (ТУ) 292
  • СПбГТУРП 235
  • СПбГУ 582
  • ГУАП 524
  • СПбГУНиПТ 291
  • СПбГУПТД 438
  • СПбГУСЭ 226
  • СПбГУТ 193
  • СПГУТД 151
  • СПбГУЭФ 145
  • СПбГЭТУ «ЛЭТИ» 380
  • ПИМаш 247
  • НИУ ИТМО 531
  • СГТУ им. Гагарина 114
  • СахГУ 278
  • СЗТУ 484
  • СибАГС 249
  • СибГАУ 462
  • СибГИУ 1655
  • СибГТУ 946
  • СГУПС 1513
  • СибГУТИ 2083
  • СибУПК 377
  • СФУ 2423
  • СНАУ 567
  • СумГУ 768
  • ТРТУ 149
  • ТОГУ 551
  • ТГЭУ 325
  • ТГУ (Томск) 276
  • ТГПУ 181
  • ТулГУ 553
  • УкрГАЖТ 234
  • УлГТУ 536
  • УИПКПРО 123
  • УрГПУ 195
  • УГТУ-УПИ 758
  • УГНТУ 570
  • УГТУ 134
  • ХГАЭП 138
  • ХГАФК 110
  • ХНАГХ 407
  • ХНУВД 512
  • ХНУ им. Каразина 305
  • ХНУРЭ 324
  • ХНЭУ 495
  • ЦПУ 157
  • ЧитГУ 220
  • ЮУрГУ 306

Чтобы распечатать файл, скачайте его (в формате Word).

Моноклональные гаммапатии (иммуноглобулинопатии, парапротеинемии) представляют собой неоднородную группу заболеваний, которые характеризуются моноклональной пролиферацией клеток В-лимфоидного ряда, секретирующих иммуноглобулины.

Основной отличительной особенностью этих заболеваний является продукция моноклонального иммуноглобулина (М-компонент, М-градиент, М-протеин, парапротеин), который определяется в сыворотке крови и/или моче.

Основную часть (почти 80 %) всех иммуноглобулинов составляют IgG, которые обеспечивают все разнообразие антител к бактериям, их токсинам, вирусам и другим антигенам. Нормальные IgG представляют собой смесь из 4 подклассов: IgG1, IgG2, IgG3 и IgG4. Все типы IgG проникают через плаценту и обеспечивают пассивную иммунизацию плода. Соотношение IgG разных подклассов в парапротеине при множественной миеломе и моноклональных гаммапатиях неясного генеза не отличается от соотношения в нормальной сыворотке.

Иммуноглобулины класса А (около 20 % от всех иммуноглобулинов) содержатся в сыворотке крови, их много в секретах (кишечного и респираторного трактов, слюне, слезной жидкости, молоке). Они обладают противовирусной и антимикробной активностью, препятствуют проникновению микроорганизмов через слизистые оболочки. Иммуноглобулины класса М определяются преимущественно на поверхности В-лимфоцитов и играют основную роль на первом этапе иммунного ответа при бактериемии и вирусемии на ранних стадиях инфекции. Иммуноглобулины класса D содержатся в сыворотке в очень малых количествах (менее 1 %), их функция до сих пор неясна.

В малых количествах в сыворотке крови содержатся IgE, их содержание возрастает при аллергических заболеваниях и глистных инвазиях.

При электрофорезе нормальные иммуноглобулины, разнородные по своим свойствам, располагаются в зоне у, образуя полого поднимающееся плато на электрофореграмме или широкую полосу при иммунофиксации. Моноклональные иммуноглобулины, однородные по всем физико-химическим и биологическим параметрам, мигрируют преимущественно в зону у, редко в зону b и даже а, где образуют высокий пик или четко отграниченную полосу. До сих пор во многих странах используется метод электрофореза на ацетатцеллюлозе, который позволяет выявить наличие парапротеина, если его содержание в сыворотке превышает 7 г/л.

Категория моноклональных гаммапатий Характер патологии Концентрация моноклональных иммуноглобулинов в сыворотке крови
1. В-клеточные злокачественные а. Множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема
б. Плазмоцитома (солитарная: костная и экстрамедуллярная), лимфома, хронический лимфолей-коз, болезнь тяжелых цепей
Более 25 г/л
Значительно менее 25 г/л
2. В-клеточные доброкачественные а. Моноклональные гаммапатии неясного генеза
б. AL-амилоидоз (первичный амилоидоз)
Менее 25 г/л
Менее 25 г/л
3. Иммунодефицитные состояния с дисбалансом Т- и В-звеньев иммунной системы а. Первичные (синдромы Wiskott—Oldrich, DiGeor-ga, Nezelof, тяжелого комбинированного иммунодефицита)
б. Вторичные (возрастные, вызванные применением иммунодепрессантов, сопутствующие онкологическим заболеваниям нелимфоидной природы, как, например, рак толстой кишки, рак молочной железы, рак простаты, и др.)
в. Перестройка иммунной системы после пересадки костного мозга
г. Антигенная стимуляция в раннем онтогенезе (внутриутробная инфекция)
Менее 2,5 г/л
Менее 2,5 г/л
Менее 2,5 г/л
Менее 2,5 г/л
4. Гомогенный иммунный ответ а. Бактериальные инфекции
б. Аутоиммунные заболевания, такие как криогло-булинемия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.
Менее 2,5 г/л
Менее 2,5 г/л

С начала 70-х годов XX в. наиболее распространенным методом стал электрофорез в агарозе, который позволяет определить моноклональный иммуноглобулин в концентрации не менее 0,5 г/л в плазме крови, а в моче — 0,002 г/л. Для определения класса и типа иммуноглобулина применяется метод иммунофиксации с использованием моноспецифических антисывороток к тяжелым и легким цепям иммуноглобулинов. Количество парапротеина определяют методом денситометрии электрофореграмм.

Опухолевые клетки парапротеинемических гемобластозов сохраняют дифференцировку нормальных лимфоидных и плазматических клеток и способность к высокому уровню синтеза и секреции иммуноглобулина. Как при нормальном иммунном ответе, так и при патологии каждая плазматическая клетка может синтезировать и секретировать до 100 000 молекул антигенспецифического иммуноглобулина каждую минуту. На основании синтеза и секреции электрофоретически и иммунохимически гомогенного иммуноглобулина и соответствия его количества массе опухоли было показано, что малигнизированные плазматические клетки моноклональны, т. е. происходят из одного трансформировавшегося лимфоцита или плазматической клетки.

В норме внутриклеточный синтез Н- и L-цепей в клетках, продуцирующих антитела, хорошо сбалансирован. В ряде случаев в малигнизированных клонах нарушается баланс между синтезом Н- и L-цепей в сторону повышенной продукции последних. Моноклональные димеры и мономеры L-цепей, имея небольшую молекулярную массу, фильтруются почечными клубочками, затем частично подвергаются реабсорбции и катаболизму в почечных канальцах, а частично выделяются в мочу (белок БенсДжонса).

Структура Н-цепей, видимо, остается нормальной при множественной миеломе и макроглобулинемии Вальденстрема.

Злокачественные плазмоклеточные пролиферации, такие как множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, характеризуются продукцией моноклонального иммуноглобулина и определенной клинической симптоматикой. М-протеин в ряде случаев обнаруживают у практически здоровых людей. В таких случаях говорят о моноклональной гаммапатии неясного генеза (МГНГ, MGUS — monoclonal gammapaties of undetermined significance).

М-градиент можно обнаружить при некоторых синдромах и состояниях, сопровождающихся повышенной продукцией антител: при реконвалесценции после пневмонии, гепатита, а также при паразитарных инфекциях, циррозе печени, аллергических реакциях и аутоиммунных заболеваниях, после трансплантации костного мозга, при амилоидозе, саркоидозе и ряде других патологий.

Разные авторы предлагают более или менее подробные классификации моноклональных гаммапатии, но во всех классификациях выделены основные категории гаммапатии, предложенные J. Radl.

В 60—70-е годы XX в., когда использовалась методика электрофореза на ацетатцеллюлозе, моноклональную гаммапатию диагностировали у 0,7—1,2 % здорового населения. С начала 80-х годов после введения в практику более чувствительной методики — электрофореза в агаре, М-парапротеин стал выявляться у 5 % здорового населения в возрасте от 22 до 55 лет (при использовании в этой же группе электрофореза на ацетатцеллюлозе моноклональная гаммапатия зарегистрирована только у 0,33 %). Частота моноклональных гаммапатии увеличивается до 7—8 % в группе старше 55 лет и достигает 10 % в группе старше 80 лет, при этом у 80 % лиц с выявленным М-градиентом его концентрация в сыворотке очень низкая — менее 5 г/л.

По данным клиники Мэйо, из всех моноклональных гаммапатии в половине случаев выявляется моноклональные гаммапатии неясного генеза (МГНГ) (52%), у 12% больных — амилоидоз и у 33 % — злокачественные парапротеинемии: множественная миелома (19 %), вялотекущая миелома (5 %), солитарная плазмоцитома (3 %), макроглобулинемия Вальденстрема (3 %), другие типы лимфом с секрецией парапротеина (3 %). В 3 % случаев моноклональная гаммапатия сопровождает другие злокачественные опухоли.

Ключевым индикатором для диагноза злокачественной протеинпродуцирующей опухоли является высокая концентрация М-парапротеина в сыворотке крови.

Как показали исследования J. Moller-Petersen и Е. Schmidt, предположение о множественной миеломе оказалось правильным в 90 % случаев при концентрации М-парапротеина в сыворотке более 30 г/л, а предположение о МГНГ — в 90 % случаев при более низких показателях концентрации М-парапротеина.

Основные дифференциально-диагностические критерии для отличия моиоклональной гаммапатии неясного генеза от тлеющей миеломы и множественной миеломы

Параметр Моноклональная гаммапатия неясного генеза Тлеющая миелома Множественная миелома
М-компонент:
IgG
IgA
30 г/л, стабильно
> 10 г/л, но 30 г/л
> 20 г/л
L-цепи в моче 1 г/сут > 1 г/сут
Плазматические клетки в трепанате костного мозга 10%, но 10%
Очаги поражения костей скелета при рентгенографии Нет Нет литических очагов поражения Литические очаги или остеопороз
Магнитно-резонансное исследование позвоночника Нет очагового поражения Могут выявляться одиночные, небольших размеров очаги поражения Множественные литические очаги или остеопороз
Уровень b2-микроглобулина Нормальный Нормальный Высокий или нормальный
Пролиферативный индекс плазматических клеток 1 %
Почечная недостаточность, гиперкальциемия, анемия, боли в костях, экстрамедуллярные поражения Отсутствуют Отсутствуют Имеются

Таким образом, чем выше уровень М-протеина в сыворотке крови, тем больше вероятность того, что у больного развилась злокачественная опухоль с секрецией парапротеина.

Вероятность развития злокачественной опухоли связана с длительностью существования моноклональной гаммапатии. R. Kyle и соавт. (клиника Мэйо) наблюдали большую группу пациентов с моноклональными гаммапатиями. При длительности наблюдения 10 лет злокачественная трансформация произошла у 16 % больных МГНГ, 20 лет — у 33 % и при длительности наблюдения 25 лет — у 40 % больных. Риск трансформации составляет 1—2 % в год. Моноклоанльные гаммапатии неясного генеза наиболее часто трансформируется в миелому (68 %), значительно реже у пациентов с моноклональными гаммапатиями неясного генеза (МГНГ) происходит трансформация в макроглобулинемию Вальденстрема (11 %) и лимфому (8 %), еще реже — в болезнь тяжелых цепей.

В большинстве случаев моноклональные гаммапатии неясного генеза не успеют подвергнуться злокачественной трансформации, так как у 80 % пациентов с моноклональными гаммапатиями концентрация М-парапротеина в сыворотке крови значительно ниже 30 г/л, а возраст абсолютного большинства лиц с выявленной парапротеинемией превышает 40 лет.

Класс иммоглобулина, выявляемый при моноклональных гаммапатиях неясного генеза (МГНГ), в значительной степени определяет тип возможной трансформации. Риск транформации в лимфому или макроглобулинемию Вальденстрема выше у пациентов с моноклональными гаммапатиями неясного генеза (МГНГ) и продукцией IgM, в то время как моноклональная гаммапатия неясного генеза (МГНГ) с продукцией IgA или IgG чаще трансформируется в множественную миелому, AL-амилоидоз или другие заболевания, сопровождающиеся плазмоклеточной пролиферацией.

Основной врачебной тактикой при моноклональной гаммапатии неясного генеза является наблюдение за пациентом — «наблюдай и жди». Наиболее часто моноклональная гаммапатия неясного генеза трансформируется в миелому, поэтому возникла необходимость в систематизации критериев, определяющих риск такой трансформации и алгоритм наблюдения. В таблице представлены критерии, позволяющие дифференцировать моноклональную гаммапатию неясного генеза от тлеющей миеломы, при которой также используется тактика «наблюдай и жди» и от множественной миеломы, требующей назначения химиотерапии.

Кроме задачи первичной дифференциальной диагностики, существует задача определения тактики ведения пациента и предсказания возможной трансформации моноклональной гаммапатии неясного генеза.

В последние годы ряд авторов предложили различные прогностические критерии, помогающие определить алгоритм наблюдения и необходимость начала лечения.
Исследователи из MD Anderson Cancer Center (США) при многофакторном статистическом анализе показали, что наиболее значимыми прогностическими факторами являются уровень парапротеина в сыворотке крови и наличие поражения позвоночника по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Низкий риск трансформации был у больных с отсутствием изменений в позвоночнике по данным МРТ и уровнем парапротеина 30 г/л и менее, медиана наблюдения до прогрессирования составила 79 мес. В группу промежуточного риска были отнесены больные, имевшие либо изменения при МРТ, либо уровень парапротеина выше 30 г/л. Медиана времени до прогрессирования составила 30 мес. Высокий риск трансформации был в группе больных, имевших и изменения при МРТ и уровень парапротеина > 30 г/л; медиана до прогрессирования 17 мес.

Для больных промежуточной прогностической группы дополнительным прогностическим фактором явился тип парапротеина — IgA. При сочетании нормальной МРТ с отсутствием остальных факторов риска или наличием только одного из них медиана до прогрессирования составила 57 мес, а наличие изменений при МРТ в сочетании с одним или двумя прогностическими факторами уменьшило медиану до прогрессирования до 20 мес. Не все исследователи подтверждают неблагоприятное прогностическое значение IgA типа парапротеина.

В последние годы проводятся исследования, направленные на выявление цитогенетических изменений, которые могли бы предсказать близкую трансформацию моноклональной гаммапатии неясного генеза. Метод флюоресцентной гибридизации in situ (FISH) выявил реаранжировку 14q32 почти у половины пациентов с моноклональной гаммапатией неясного генеза, делецию хромосомы 13 обнаруживали в 2 раза реже, чем при множественной миеломе, a t(4;14) при моноклональной гаммапатии неясного генеза почти не встречалась (2 %). Корреляции этих цитогенетических изменений с клиническим течением при моноклональной гаммапатии неясного генеза выявить не удалось.

При обнаружении моноклональной гаммапатии неясного генеза и после подтверждения этого диагноза в соответствии с современными требованиями рекомендуется придерживаться следующего алгоритма наблюдения. При отсутствии жалоб у пациента в течение первого года проводят исследование уровня парапротеина каждые 3 мес и МРТ — через полгода. Если в течение 1 года нарастания уровня парапротеина и изменений при МРТ не выявлено, в дальнейшем исследование парапротеина производят 1 раз в 6— 12 мес, а МРТ — 1 раз в год.

источник