Анализ на внутриутробные инфекции краснуха

Решающим фактором в развитии любого инфекционного заболевания зародыша человека является, как известно, период, во время которого наступило внутриутробное заражение. В фетальном периоде развиваются инфекционные болезни, близкие к заболеваниям новорожденных. Однако инфекционные фетопатии обладают рядом характерных особенностей.

К ним относятся: иммуноморфологические изменения, тканевые дисплазии, задержка созревания тканей и мезенхимозы. Однако эти изменения не являются специфичными только для инфекционных фетопатии, так как могут быть обусловлены другими экзо- и эндогенными агентами, однако эти признаки наряду с такими типичными, как местные воспалительные процессы и васкулиты, характеризуют инфекционные болезни плода.

Несмотря на решающее значение временного фактора в развитии той или иной формы киматопатий, необходимо учитывать многие другие факторы, которые могут оказать влияние на тяжесть поражения, локализацию процесса и скорость их реализации в виде болезни, развивающейся иногда после рождения ребенка.

К этим факторам относятся: степень вирулентности возбудителя, массивность инфицирования и тропизм возбудителя к органам и тканям, пути проникновения возбудителя (гематогенный, с развитием плацентита и без него, восходящий с инфицированием плодных оболочек и околоплодных вод и с последующим контактным переходом процесса на плод, с заглатыванием или аспирацией вод плодом), способность организма матери с помощью иммунологических реакций предотвратить заболевание плода (зародыша) или обеспечить менее тяжелое течение заболевания и, наконец, способность самого плода к осуществлению иммунного ответа.

Установлено, что возбудителями вирусных киматопатий являются вирусы краснухи, цитомегалии, ветряной оспы, простого герпеса и Коксаки В-вирус. Вопрос о возможности внутриутробного заражения вирусами сывороточного гепатита, очевидно, решается также положительно. В отношении вируса кори, эпидемического паротита, полиомиелита, натуральной оспы вопрос не решен ввиду редкости заболевания этими инфекциями беременных женщин. Роль респираторных вирусов в этиологии внутриутробных заболеваний пока не установлена. Доказана также возможность внутриутробного заражения микоплазмами человека, токсоплазмой Гонди, листерией, бледной трепонемой, микобактериями туберкулеза, грибами и другими микроорганизмами, чаще условно-патогенного типа.

Внутриутробная краснуха (рубеолярная эмбрио- и фетопатия синдром Грегга) характеризуется множественными пороками (эмбриопатия) и некротически-пролиферативнымп изменениями тканей плода (фетопатия) преимущественно эктодермального гистогенеза. По данным U. Krech (1972), во время эпидемии краснухи в 1964 г. врожденная краснуха наблюдалась в 3,5% (было обследовано 500 новорожденных).
Этиология связана с проникновением вируса от матери, заболевшей краснухой, особенно в первые 8 нед беременности.

Заражение зародыша происходит во время инкубационного периода краснухи у матери, что совпадает с виремией. Возможно также заражение от матери, являющейся носительницей вируса.

В культуре тканей и в пораженных органах вирус способен долгое время персистировать. Вирус располагается внутриклеточно, что защищает его от воздействия антител, поэтому высокий титр антител в крови матери не предохраняет плод от заражения. Патогенез зависит от тормозящего влияния вируса краснухи на митотпческую активность клеток зародыша в связи с включением его в обмен нуклеопротеидов.

В результате возникают задержка размножения клеток зародыша с гипоплазией зачатка органов и нарушение его морфогенеза. В организм зародыша вирус проникает гематогенно через плаценту. По данным U. Krech (1972), при заражении в первые 8 нед поражается не только эмбрион, но и провизорные органы. Инфицирование в поздние сроки необязательно приводит к поражению плода, несмотря на поражение плаценты. По данным F. Corneillo, J. Castel (1977), виремия в первые 4 нед беременности дает врожденные пороки развития (ВПР) в 90% случаев, от 4 до 8 нед— в 50%, после 8 и до 12 нед —в 15%. После 12 нед возможно развитие фетопапатии.
Итак, возникновение рубеолярной эмбрио- и фетопатии непосредственно зависит от срока внутриутробного заражения.

источник

Внутриутробные инфекции (ВУИ) (синоним: врожденные инфекции) — группа инфекционно-воспалительных заболеваний плода и детей раннего возраста, которые вызываются различными возбудителями, но характеризуются сходными эпидемиологическими параметрами и нередко имеют однотипные клинические проявления. Врожденные инфекции развиваются в результате внутриутробного (анте- и/или интранатального) инфицирования плода. При этом в подавляющем большинстве случаев источником инфекции для плода является мать. Однако использование инвазивных методов наблюдения за женщинами в период беременности (амниоцентез, пунктирование сосудов пуповины и др.) и внутриматочное введение (через сосуды пуповины) препаратов крови плоду (эритроцитарная масса, плазма, иммуноглобулины) могут привести к ятрогенному инфицированию плода. Истинная частота врожденных инфекций до настоящего времени не установлена, но, по данным ряда авторов, распространенность данной патологии в человеческой популяции может достигать 10%. ВУИ относятся к тяжелым заболеваниям и во многом определяют уровень младенческой смертности. При этом актуальность проблемы ВУИ обусловлена не только существенными пери- и постнатальными потерями, но и тем, что у детей, перенесших тяжелые формы врожденной инфекции, очень часто развиваются серьезные нарушения здоровья, нередко приводящие к инвалидизации и снижению качества жизни в целом. Принимая во внимание широкое распространение и серьезность прогноза, можно сделать вывод, что разработка высокоточных методов ранней диагностики, эффективного лечения и действенной профилактики врожденных инфекций является одной из первоочередных задач современной педиатрии [1, 2, 8, 10–14, 18].

Эпидемиология, этиология, патогенез. Основным источником инфекции при ВУИ, как уже было отмечено, является мать ребенка, от которой возбудитель в анте- и/или интранатальный период проникает в организм плода (вертикальный механизм передачи). При этом вертикальная передача инфекции может быть осуществлена восходящим, трансплацентарным и трансовариальным путями в антенатальный период, а также контактным и аспирационным непосредственно во время родов [1, 10, 18]. Антенатальное инфицирование в большей степени характерно для агентов вирусной природы (вирусы цитомегалии (ЦМВ), краснухи, Коксаки и др.) и внутриклеточных возбудителей (токсоплазма, реже — представители семейства микоплазм). Интранатальная контаминация более характерна для агентов бактериальной природы. При этом спектр потенциальных возбудителей индивидуален и зависит от особенностей микробного пейзажа слизистых родовых путей матери. Наиболее часто в этот период плод инфицируется такими микроорганизмами, как стрептококки (группы В), энтеробактерии, а также вирусы простого герпеса (ВПГ) типов 1 и 2, микоплазмы, уреаплазмы, хламидии и др. [1, 10, 11, 18]. До недавнего времени считалось, что наиболее частыми возбудителями ВУИ являются вирусы ЦМВ, ВПГ типов 1 и 2 и токсоплазмы (Toxoplasma gondii). Однако результаты исследований, проведенных в последнее десятилетие, во многом изменили наши представления как об этиологической структуре ВУИ, так и о частоте внутриутробного инфицирования в целом. Так, показано, что распространенность внутриутробного инфицирования среди новорожденных детей значительно выше, чем считалось ранее, и в ряде случаев может превышать 10%. При этом установлено, что этиология внутриутробного инфицирования представлена более широким спектром микроорганизмов, среди которых, кроме традиционных возбудителей, определенную роль играют энтеровирусы, хламидии (Chlamydia trachomatis), некоторые представители семейства Mycoplasmatacae (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis), а также вирусы гриппа и целый ряд других инфекционных агентов. Результаты наших собственных исследований свидетельствуют о высоком уровне внутриутробного инфицирования (22,6%). При этом наиболее часто мы отмечали внутриутробную трансмиссию Ureaplasma urealyticum, в то время как вертикальное инфицирование ЦМВ выявляли лишь в единичных случаях [3, 5]. Кроме того, в последние годы нами, независимо от C. B. Hall и соавторов (2004), показана возможность внутриутробного инфицирования герпес-вирусами типа 4 (Human Herpes Virus IV (Epstein-Barr virus)) и типа 6 (Human Herpes Virus VI) [3, 5, 17].

Следует особо отметить, что потенциальная угроза внутриутробной трансмиссии инфекционных агентов от матери к ее будущему ребенку существенно возрастает в тех случаях, когда женщина имеет отягощенный соматический, акушерско-гинекологический и инфекционный анамнез. При этом факторами риска внутриутробного инфицирования являются: воспалительные заболевания урогенитального тракта у матери, неблагоприятное течение беременности (тяжелые гестозы, угроза прерывания, патологическое состояние маточно-плацентарного барьера, инфекционные заболевания).

Однако внутриутробное инфицирование не всегда приводит к развитию манифестных форм заболевания и во многом зависит от особенностей состояния плода и новорожденного. Так, риск реализации врожденной инфекции значительно возрастает [1, 3, 5, 8, 10, 18]:

при недоношенности;
задержке пренатального развития;
перинатальном поражении ЦНС;
патологическом течении интра- и/или раннего неонатального периода.

Помимо этого, прогноз внутриутробной трансмиссии зависит от срока гестации, в котором произошло инфицирование, особенностей возбудителя (патогенных и иммуногенных его свойств), типа материнской инфекции (первичная или вторичная), функционального состояния иммунной системы матери, целостности маточно-плацентарного барьера и др.

Характер повреждений эмбриона и плода, степень выраженности воспалительных изменений, а также особенности клинической симптоматики при врожденных инфекциях зависят от целого ряда факторов: свойств возбудителя, массивности инфицирования, зрелости плода, состояния его защитных систем, особенностей иммунитета матери и др. При этом определяющими факторами считают срок гестационного периода, в котором произошло инфицирование, и характер инфекционного процесса у матери (первичная инфекция или реактивация латентной инфекции). Инфекция называется первичной в том случае, если организм инфицируется данным возбудителем впервые, т. е. развитие инфекционного процесса происходит у ранее серонегативного пациента. Если же инфекционный процесс развивается в результате активизации возбудителя, находившегося до этого в организме в латентном состоянии (реактивация), или из-за повторного инфицирования (реинфекция), то такую инфекцию классифицируют как вторичную.

Установлено, что наиболее часто инфицирование плода и развитие тяжелых вариантов ВУИ отмечаются в тех случаях, когда во время беременности женщина переносит первичную инфекцию.

В тех случаях, когда инфицирование происходит в эмбриональный период, чаще отмечаются самопроизвольные выкидыши или возникают тяжелые, несовместимые с жизнью пороки развития. Проникновение возбудителя в организм плода в ранний фетальный период может приводить к развитию инфекционно-воспалительного процесса, характеризующегося преобладанием альтеративного компонента с формированием в поврежденных органах фиброзно-склеротических деформаций. Инфицирование плода в поздний фетальный период может сопровождаться воспалительным повреждением как отдельных органов и систем (гепатит, кардит, менингит или менингоэнцефалит, хориоретинит, поражение кроветворных органов с развитием тромбоцитопении, анемии и др.), так и генерализованным поражением. В целом при антенатальном инфицировании клинические симптомы заболевания, как правило, проявляются уже при рождении.

В то же время при интранатальном заражении сроки реализации инфекционно-воспалительного процесса могут существенно отодвигаться, в результате чего клиническая манифестация ВУИ может дебютировать не только в первые недели жизни, но даже и в постнеонатальный период [1, 10, 18].

Классификация и клинические проявления. Учитывая тот факт, что эффективное лечение инфекций, в том числе и внутриутробных, возможно только при адекватной этиотропной терапии, на практике наиболее приемлемой следует считать классификацию, построенную по этиологическому принципу. Данный подход нашел отражение в «Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем» 10-го пересмотра (МКБ-10), рекомендованной ВОЗ и утвержденной Минздравом России (1994). В соответствии с МКБ-10, врожденные инфекции представлены в классе XVI «Отдельные состояния, возникающие в перинатальном периоде» в блоках Р35–Р39 «Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода». При этом в таких рубриках, как Р36 (Бактериальный сепсис новорожденного), P38 (Омфалит новорожденного с небольшим кровотечением или без него), Р39 (Другие инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода), среди представленных нозологических форм врожденные варианты инфекции выделяют в тех случаях, если заболевание манифестирует в течение первых 3 суток жизни. Следует обратить также внимание на наличие разделов, указывающих на возможность постановки диагноза неуточненной вирусной (Р35.9), бактериальной (Р36.9) и паразитарной (Р37.9) ВУИ.

Инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода (Р35 — Р39)

P35 Врожденные вирусные болезни
P35.0 Синдром врожденной краснухи.
P35.1 Врожденная цитомегаловирусная инфекция.
P35.2 Врожденная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса [Herpes simplex].
P35.3 Врожденный вирусный гепатит.
P35.8 Другие врожденные вирусные инфекции.
P35.9 Врожденная вирусная болезнь неуточненная.
P36 Бактериальный сепсис новорожденного.
P36.0 Сепсис новорожденного, обусловленный стрептококком группы В.
P36.1 Сепсис новорожденного, обусловленный другими и неуточненными стрептококками.
P36.2 Сепсис новорожденного, обусловленный золотистым стафилококком [Staphylococcus aureus].
P36.3 Сепсис новорожденного, обусловленный другими и неуточненными стафилококками.
P36.4 Сепсис новорожденного, обусловленный кишечной палочкой [Escherichia coli].
P36.5 Сепсис новорожденного, обусловленный анаэробными микроорганизмами.
P36.8 Сепсис новорожденного, обусловленный другими бактериальными агентами.
P36.9 Бактериальный сепсис новорожденного неуточненный.
P37 Другие врожденные инфекционные и паразитарные болезни
P37.0 Врожденный туберкулез.
P37.1 Врожденный токсоплазмоз.
P37.2 Неонатальный (диссеминированный) листериоз.
P37.3 Врожденная малярия, вызванная Plasmodium falciparum.
P37.4 Другая врожденная малярия.
P37.5 Кандидоз новорожденного.
P37.8 Другие уточненные врожденные инфекционные и паразитарные болезни.
P37.9 Врожденная инфекционная или паразитарная болезнь неуточненная.
P38 Омфалит новорожденного с небольшим кровотечением или без него
P39 Другие инфекционные болезни, специфичные для перинатального периода
P39.0 Неонатальный инфекционный мастит.
P39.1 Конъюнктивит и дакриоцистит у новорожденного.
P39.2 Внутриамниотическая инфекция плода, не классифицированная в других рубриках.
P39.3 Неонатальная инфекция мочевых путей.
P39.4 Неонатальная инфекция кожных покровов.
P39.8 Другая уточненная инфекция, специфичная для перинатального периода.
P39.9 Инфекция, специфичная для перинатального периода, неуточненная.

Установлено, что в подавляющем большинстве случаев ВУИ различной этиологии у новорожденных детей имеют сходные клинические проявления. Наиболее типичными симптомами ВУИ, выявляемыми в раннем неонатальном периоде, являются задержка внутриутробного развития, гепатоспленомегалия, желтуха, экзантемы, дыхательные расстройства, сердечно-сосудистая недостаточность и тяжелые неврологические нарушения, тромбоцитопения. При этом попытки верификации этиологии врожденной инфекции только на основании клинических симптомов, как правило, редко бывают удачными [10, 14, 18]. Учитывая низкую специфичность клинических проявлений врожденных инфекций, в англоязычной литературе для обозначения ВУИ неустановленной этиологии используется термин «TORCH-синдром», включающий первые буквы латинских названий наиболее часто верифицируемых врожденных инфекций: T обозначает токсоплазмоз (Тoxoplasmоsis), R — краснуху (Rubella), С — цитомегалию (Cytomegalia), Н — герпес (Herpes) и О — другие инфекции (Оther), т. е. те, которые также могут передаваться вертикально и приводят к развитию внутриутробных инфекционно-воспалительных процессов (сифилис, листериоз, вирусные гепатиты, хламидиоз, ВИЧ-инфекция, микоплазмоз и др.) [1, 10, 14, 18].

Лабораторная диагностика. Отсутствие специфических симптомов и однотипность клинических проявлений врожденных инфекций обосновывают необходимость своевременного использования специальных лабораторных методов, направленных на достоверную верификацию этиологии ВУИ. При этом обследование новорожденных и детей первых месяцев должно обязательно включать методы, направленные как на непосредственное выявление возбудителя заболевания, его генома или антигенов («прямые»), так и на обнаружение маркеров специфического иммунного ответа («непрямые» методы диагностики). К прямым методам диагностики относятся классические микробиологические методики (вирусологический, бактериологический), а также современные — молекулярно-биологические (полимеразная цепная реакция (ПЦР), ДНК-гибридизация) и иммунофлюоресценция. При помощи непрямых методов диагностики проводят выявление в сыворотке крови ребенка специфических антител к антигенам возбудителя. В последние годы для этого наиболее широко используют иммуноферментный анализ (ИФА). Для того чтобы получить достоверные результаты серологического обследования новорожденных и детей первого месяца жизни и адекватно трактовать эти данные, необходимо соблюдать определенные правила.

Серологическое обследование должно проводиться до введения препаратов крови (плазмы, иммуноглобулинов и др.).
Серологическое обследование новорожденных и детей первых месяцев жизни должно проводиться с одновременным серологическим обследованием матерей (для уточнения происхождения: «материнские» или «собственные»).
Серологическое обследование должно проводиться методом «парных сывороток» с интервалом в 2-3 нед. При этом исследование необходимо выполнять с использованием одной и той же методики в одной и той же лаборатории. Следует особо отметить, что в тех случаях, когда после первоначального серологического обследования ребенку вводились препараты крови (иммуноглобулин, плазма и др.), исследование «парных сывороток» не проводят.
Оценка результатов серологических исследований должна проводиться с учетом возможных особенностей характера и фазы иммунного ответа.

Особо следует подчеркнуть, что сероконверсия (появление специфических антител у ранее серонегативного пациента или нарастание титров антител в динамике) появляется позже дебюта клинических проявлений инфекции.

Таким образом, при наличии клинико-анамнестических данных, указывающих на вероятность ВУИ у новорожденного ребенка, верификацию заболевания необходимо проводить с использованием комплекса прямых и непрямых методов исследования. При этом идентификация возбудителя может быть проведена любым из доступных методов. В последние годы для детекции возбудителя все чаще используется ПЦР. Материалом при этом может служить любая биологическая среда организма (пуповинная кровь, слюна, моча, смывы трахеи, ротоглотки, мазки с конъюнктивы, из уретры и т. д.). Однако в тех случаях, когда этиология заболевания связана с вирусными агентами, критерием активного периода ВУИ считается обнаружение возбудителя в крови или ликворе (если имеет место поражение ЦНС). В тех случаях, когда геном вируса обнаруживается в клетках других биологических сред, однозначно определить период заболевания очень трудно.

В данном случае необходима параллельная оценка характера специфического иммунного ответа (см. рис. в рубрике «Под стекло»).

При этом для уточнения активности инфекционного процесса показано проведение серологического исследования методом ИФА с количественным определением специфических антител классов IgМ, IgG и оценкой уровня их авидности. Авидность — понятие, характеризующее скорость и прочность связывания антигена с антителом (АТ + АГВ). Авидность является косвенным признаком функциональной активности антител. В острый период развития инфекции сначала образуются специфические IgМ-антитела, а чуть позже — специфические низкоавидные IgG-антитела. Таким образом, их можно считать маркером активного периода заболевания. По мере стихания остроты процесса авидность IgG-антител нарастает, образуются высокоавидные иммуноглобулины, которые практически полностью заменяют синтез IgM. Таким образом, серологическими маркерами острой фазы инфекционного процесса являются IgM и низкоавидные IgG.

Выявление специфических IgM в пуповинной крови, а также в крови ребенка первых недель жизни, является одним из важных критериев диагностики ВУИ. Подтверждением активного периода врожденной инфекции служит также выявление низкоавидных специфических антител IgG с нарастанием их титров в динамике. Следует подчеркнуть, что повторное серологическое исследование должно осуществляться через 2–3 нед («парные сыворотки»). При этом обязательно проводится сопоставление с результатами параллельно проведенного серологического обследования матери.

Особо следует отметить, что изолированное выявление антител класса IgG в сыворотке крови новорожденного без уточнения индекса авидности и без сопоставления с материнскими титрами не позволяет однозначно трактовать полученные данные, так как антитела могут иметь материнское происхождение (поступление в организм плода за счет трансплацентарного их переноса). Только при динамическом (с интервалом в 14–21 день) сравнении уровней специфических IgG-антител новорожденного ребенка и матери можно судить об их природе. Если титры специфических IgG-антител у ребенка при рождении равны материнским, а при повторном обследовании отмечается их снижение, то высока вероятность, что они имеют материнское происхождение.

Совокупность результатов прямых и непрямых методов исследования позволяет установить этиологию заболевания, а также определить его остроту и стадию. В качестве основного способа этиологической верификации инфекционного заболевания в настоящее время используется молекулярно-биологический метод — ПЦР. Многочисленные исследования подтвердили достоверность результатов ПЦР при поиске возбудителей ВУИ. Возможности, заложенные в методе ПЦР, позволяют добиваться максимальной специфичности анализа. Речь идет об отсутствии перекрестных реакций со сходными микроорганизмами, а также о способности выявлять типичные нуклеотидные последовательности конкретного инфекционного агента в присутствии других микроорганизмов. Достоинствами метода ПЦР является возможность раннего обнаружения возбудителя в организме пациента еще до начала формирования иммунного ответа, а также возможность детекции инфекционных агентов при латентных формах инфекционного процесса. Эти преимущества метода ПЦР перед непрямыми способами диагностики инфекционного процесса (ИФА) особенно очевидны у новорожденных детей, что связано со спецификой их иммунной системы. При этом наиболее значимыми являются наличие в сыворотке крови новорожденных материнских антител, переданных трансплацентарно, иммунологическая толерантность и транзиторная незрелость иммунитета. Последнее особенно характерно для недоношенных детей, у которых выраженная незрелость иммунитета обусловливает неадекватность иммунного реагирования. Кроме того, внутриутробное инфицирование плода может создавать предпосылки для развития иммунологической толерантности к этому возбудителю с формированием длительной его персистенции и реактивации в постнатальном периоде. Некоторые авторы указывают также на способность возбудителей TORCH-группы подавлять иммунный ответ [19].

Среди наиболее хорошо изученных ВУИ можно выделить такие заболевания, как краснуха, цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ), герпес-инфекция и токсоплазмоз.

Вирус краснухи относится к семейству Togaviridae, роду Rubivirus. Геном вируса представлен однонитчатой плюс-нитевой РНК. Вирус краснухи относится к факультативным возбудителям медленных вирусных инфекций. Врожденная краснуха — это медленная вирусная инфекция, развивающаяся в результате трансплацентарного заражения плода [1, 8, 9, 18]. Рубеолярная инфекция, перенесенная женщиной в первые месяцы беременности, особенно до 14–16-й нед гестации, приводит к выкидышам, тяжелым поражениям плода, мертворождению, недоношенности и различным нарушениям здоровья в постнатальный период. У детей, родившихся живыми, нередко выявляются тяжелые пороки развития и эмбриофетопатии, приводящие к неблагоприятному исходу уже в неонатальный период. Так, Л. Л. Нисевич (2000) отмечает, что антигены вируса краснухи выявляются у 63% плодов и умерших новорожденных детей с признаками эмбриофетопатий [9]. При этом установлено, что наиболее распространенными клиническими признаками манифестных форм врожденной краснухи у новорожденных являются: врожденный порок сердца (у 75%), недоношенность и/или пренатальная гипотрофия (в 62–66%), гепатоспленомегалия (у 59–66%), тромбоцитопеническая пурпура (у 58%) и поражения органов зрения (у 50–59%). Следует особо отметить, что при манифестных формах заболевания высокий уровень неблагоприятного исхода сохраняется и в постнеонатальном периоде. Так, общая летальность среди этих пациентов на протяжении первых 18 мес жизни достигает 13% [9].

Манифестное течение врожденной краснухи в неонатальный период имеет место только у 15–25% детей с внутриутробным инфицированием. При этом наличие у ребенка врожденных пороков сердца, аномалий органов зрения (катаракта, реже микрофтальмия, глаукома) и нарушений слуха, описанных как триада Грегга, позволяют с высокой долей вероятности предположить, что причиной данных поражений является врожденная рубеолярная инфекция. Однако следует обратить внимание на то, что классическая триада Грегга встречается крайне редко. В большинстве случаев имеет место развитие других — неспецифических клинических проявлений TORCH-синдрома (задержка внутриутробного роста и развития, гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, желтуха и др.). Верификация этиологии врожденной инфекции при этом возможна только на основании результатов лабораторного обследования (вирусологические, иммунологические, молекулярно-биологические методы).

Еще более трудная задача — диагностика субклинических форм врожденной краснухи. Следует отметить, что данный вариант течения врожденной рубеолярной инфекции отмечается у подавляющего большинства детей (75–85%).

У новорожденных при этом отсутствует симптоматика TORCH-синдрома, а различные нарушения здоровья проявляются лишь на дальнейших этапах постнатального развития. Проспективное наблюдение за данным контингентом детей позволяет в последующие месяцы и годы жизни выявить серьезные поражения различных органов и систем в 70–90% случаев. Препараты для специфического лечения краснухи не разработаны.

Первоочередной задачей профилактики является защита женщин детородного возраста. При этом краснуха является одной из немногих перинатальных инфекций, которые можно предупредить с помощью плановой вакцинации. Беременные женщины, особенно в ранние сроки беременности, должны избегать контактов с больными краснухой, а также с детьми первого года жизни, у которых при рождении имелись признаки врожденной рубеолярной инфекции.

Возбудитель Cytomegalovirus hominis — ДНК-содержащий вирус семейства Herpesviridae, подсемейства Betaherpesviridae. Согласно классификации, предложенной Международным комитетом по таксономии вирусов (1995), ЦМВ относится к группе «Human Herpesvirus-5». Частота врожденной ЦМВИ колеблется от 0,21 до 3,0% в зависимости от типа исследуемой популяции.

При внутриутробном инфицировании ЦМВ, происходящем на ранних сроках беременности, возможны тератогенные эффекты действия вируса с развитием дис- и гипоплазии органов плода. Однако следует отметить, что по сравнению с другими вирусами (энтеровирусы, вирус краснухи и др.) ЦМВ характеризуется менее выраженным тератогенным эффектом. Врожденная ЦМВИ может протекать в клинической и субклинической формах [1–3, 6, 16, 19–22]. Симптоматические формы ЦМВИ наблюдаются редко и не превышают 10% от общего числа всех случаев внутриутробного инфицирования ЦМВ. Манифестные формы внутриутробной ЦМВИ характеризуются выраженной симптоматикой и тяжелым течением. При этом наиболее часто отмечаются желтуха, гепатоспленомегалия, поражения нервной системы, геморрагический синдром, тромбоцитопения [6, 19, 22]. Тяжелые варианты манифестных форм врожденной ЦМВИ характеризуются высоким уровнем летальности (более 30%) [1, 18]. У выживших детей часто наблюдаются серьезные нарушения здоровья в виде грубой задержки психического развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретиниты и т. д. Факторами, обусловливающими неблагоприятный психоневрологический прогноз, являются наличие микроцефалии, хориоретинита, внутричерепных кальцификатов, гидроцефалии. Установлено, что тяжелые формы ЦМВИ развиваются, как правило, в тех случаях, когда мать во время беременности перенесла первичную инфекцию. Значительно реже внутриутробное инфицирование происходит, если мать во время беременности переносит рекуррентную ЦМВИ. Отмечено, что дети с бессимптомной формой внутриутробной ЦМВИ также могут иметь нарушения здоровья. Так, например, K. W. Fowler и соавторы (1999) у 15% детей с бессимптомными вариантами внутриутробной ЦМВИ выявляли нейросенсорную тугоухость [16].

Лечение врожденной ЦМВИ складывается из этиотропной и синдромальной терапии. Показанием к проведению этиотропной терапии врожденной ЦМВИ является активный период клинически манифестной формы заболевания. Критериями активности ЦМВ-инфекционного процесса являются лабораторные маркеры активной репликации вируса (виремия, ДНКемия, АГемия). Серологические маркеры активности ЦМВИ (сероконверсия, анти-ЦМВ-IgM и/или нарастание в динамике концентрации низкоавидных анти-ЦМВ-IgG) менее надежны [6, 10]. Это связано с тем, что результаты серологического обследования нередко оказываются как ложноположительными (например, анти-ЦМВ-IgG, выявленные у ребенка, могут быть материнскими, переданными трансплацентарно и др.), так и ложноотрицательными (например, отсутствие в сыворотке крови ребенка специфических антител к ЦМВ за счет иммунологической толерантности или из-за низкой концентрации антител к ЦМВ (за пределом чувствительности тест-систем) в начальный период иммунного ответа и др.).

Препаратом выбора для этиотропного лечения врожденной ЦМВИ является цитотект. Цитотект — специфический гипериммунный антицитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного введения. Терапевтическая эффективность цитотекта обусловлена активной нейтрализацией вируса цитомегалии специфическими анти-ЦМВ-антителами класса IgG, содержащимися в препарате, а также активацией процессов антителозависимой цитотоксичности.

Цитотект выпускается в виде 10% раствора, готового к применению. Новорожденным цитотект вводится внутривенно при помощи перфузионного насоса со скоростью не более 5–7 мл/ч. При манифестных формах ЦМВИ цитотект назначается: по 2 мл/кг/сут с введением через 1 день, на курс — 3–5 введений или по 4 мл/кг/сут — введение через каждые 3 дня — в 1-й день терапии, на 5-й и 9-й день терапии. В дальнейшем суточная доза снижается до 2 мл/кг/сут, и в зависимости от клинической симптоматики и активности инфекционного процесса цитотект вводится еще 1–3 раза с тем же интервалом.

Кроме того, в качестве противовирусной и иммуномодулирующей терапии используют рекомбинантный интерферон альфа-2b (виферон и др.). Виферон выпускается в виде ректальных суппозиториев, содержащих 150 000 МЕ интерферон альфа-2b (виферон-1) или 500 000 МЕ интерферон альфа-2b (виферон-2). Способ применения: ректально. Режим дозирования: по 1 свече 2 раза в сутки — ежедневно, в течение 7–10 дней с последующим введением по 1 свече 2 раза в сутки через 1 день в течение 2–3 нед.

Из-за высокой токсичности анти-ЦМВ-препаратов (ганцикловир, фоскарнет натрий) они не применяются для лечения неонатальной ЦМВИ. Вопрос о необходимости этиотропного лечения новорожденных с бессимптомным течением врожденной ЦМВИ окончательно не решен. Целесообразность назначения при этом различных иммуномодуляторов также признается не всеми.

Профилактика врожденной ЦМВИ базируется на выявлении серонегативной прослойки среди женщин детородного возраста. Профилактические меры включают ограничение контакта серонегативных беременных женщин с потенциальными источниками ЦМВИ. Так как наиболее высокий уровень заболеваемости ЦМВИ отмечается у детей раннего и дошкольного возраста, таких женщин не допускают к работе с детьми (в детских садах, школах, больницах и пр.). К уходу за детьми с врожденной ЦМВИ серонегативные беременные также не должны допускаться из-за высокого риска их инфицирования.

Эффективных способов активной специфической иммунопрофилактики ЦМВИ до настоящего времени не разработано.

Термины «врожденный» и «неонатальный» герпес употребляются только применительно к заболеваниям, вызванным ВПГ типов 1 и 2, хотя в настоящее время доказана возможность вертикальной трансмиссии и других представителей семейства Herpesviridae (типы 4 и 6) [3, 15, 17]. Внутриутробный и неонатальный герпес чаще вызывается ВПГ типа 2 (75% всех случаев), хотя оба типа возбудителя могут приводить к формированию схожей патологии плода и новорожденного.

Частота неонатального герпеса существенно отличается в различных регионах и в зависимости от исследуемой популяции составляет от 1,65 до 50 случаев на 100 000 населения. Несмотря на невысокую распространенность неонатального герпеса, он представляет серьезную проблему в связи с повышенным риском развития неблагоприятных исходов. Установлено, что серьезные неврологические осложнения при этом могут возникать в дальнейшем даже при назначении противовирусной терапии. Так же как и в случае ЦМВИ, неонатальная ВПГ-инфекция чаще встречается у детей, матери которых перенесли первичную инфекцию во время беременности. В тех случаях, когда женщина во время беременности переносит рекуррентную герпес-инфекцию риск антенатального инфицирования значительно ниже. Уровень внутриутробного инфицирования при первичном генитальном герпесе у матери в период гестации составляет от 30 до 80%, тогда как при рецидивирующем — не более 3–5%. В то же время установлено, что в тех случаях, когда рецидив генитального герпеса отмечается в конце беременности, а роды происходят естественным путем, риск интранатального инфицирования достигает 50%. Особо следует подчеркнуть, что даже наличие специфических антител при этом не предотвращает развития тяжелых форм заболевания. Так, у 60–80% инфицированных новорожденных при этом развивается герпетический энцефалит. Среди факторов риска развития герпетической инфекции у новорожденного выделяют: первый эпизод материнской инфекции в третьем триместре беременности, инвазивные мероприятия при ведении беременности, роды до 38-й недели гестации, возраст матери до 21 года [1, 18, 24].

Выделяют три клинические формы неонатального герпеса: локализованная форма с поражением кожи, слизистых ротовой полости и глаз; генерализованная форма с полиорганным поражением и герпетическое поражение ЦНС в виде энцефалитов и менингоэнцефалитов (табл.). В тех случаях, когда имела место пренатальная трансмиссия возбудителя, клинические проявления герпетической инфекции могут быть обнаружены уже при рождении. В то же время при интранатальном инфицировании клиническая манифестация возникает не сразу, а через 5–14 дней. При этом локализованные и генерализованные формы неонатального герпеса, как правило, дебютируют в конце первой, реже — в начале второй недели жизни. Наиболее тяжело неонатальный герпес протекает в виде генерализованных форм и особенно неблагоприятно в тех случаях, когда при этом присоединяются герпетические поражения ЦНС. Следует отметить, что в отличие от локализованных форм, при которых всегда имеются типичные кожные или кожно-слизистые проявления герпес-инфекции, генерализованные формы нередко скрываются «под маской» септического процесса, устойчивого к традиционной терапии. Изолированные герпетические поражения ЦНС (менингит, менингоэнцефалит) чаще развиваются на 2–3-й неделях жизни. При этом в клинической картине превалируют неврологические изменения (судорожный синдром, нарушение сознания и т. д.), а при исследовании ликвора выявляют высокий уровень белка и лимфомоноцитарный плеоцитоз.

Следует отметить, что у значительной части детей с генерализованными формами неонатального герпеса, а также при изолированном герпетическом поражении ЦНС кожно-слизистые проявления отмечаются крайне редко, а материнский анамнез у большинства из них не имеет указаний на перенесенную герпетическую инфекцию. В свете вышесказанного становится понятна роль современных диагностических технологий, позволяющих в кратчайшие сроки и с высокой степенью достоверности верифицировать этиологию заболевания.

Герпетическая этиология заболевания подтверждается обнаружением вируса (классический или ускоренный вирусологические методы), его генома (ПЦР) или антигенов методом ИФА в крови, ликворе, моче, содержимом из носоглотки. Обнаружение специфических антител, относящихся к IgM, свидетельствует о наличии герпетической инфекции у новорожденного, однако сроки их появления в сыворотке крови нередко «отстают» от клинических проявлений заболевания.

Лечение. При всех формах неонатальной герпетической инфекции показана специфическая противовирусная терапия ацикловиром, при этом препарат должен вводиться внутривенно. Ацикловир во всех случаях, даже при локализованной форме, вводится внутривенно, так как при этом имеется высокий риск генерализации герпетической инфекции.

При локализованных формах заболевания ацикловир применяют в суточной дозе 45 мг/кг/сут, при генерализованной инфекции и менингоэнцефалите — в дозе 60 мг/кг/сут. Препарат вводится в три приема внутривенной инфузией. Длительность лечения ацикловиром зависит от формы неонатального герпеса: локализованная форма требует проведения терапии в течение 10–14 дней, генерализованная форма и менингоэнцефалит — не менее 21 дня.

Кроме того, для лечения генерализованной формы в комплексную терапию новорожденных могут быть включены стандартные внутривенные иммуноглобулины и иммуноглобулины с высоким титром антител к ВПГ, а также виферон в свечах в дозе 150 000 МЕ 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Профилактика. В профилактике неонатального герпеса существенная роль принадлежит раннему выявлению беременных высокого риска, их своевременному и адекватному лечению, а также родоразрешению. При этом необходимо придерживаться следующих рекомендаций [10, 18]:

при возникновении у женщины первичной герпес-инфекции менее чем за 6 нед до предполагаемых родов ее необходимо готовить к плановому кесареву сечению;
если первичная герпес-инфекция имела место более чем за 6 нед до родов, то возможно родоразрешение через естественные родовые пути. При этом для снижения риска обострения заболевания к моменту родов целесообразно применение ацикловира с 36-й недели беременности;
диссеминированная и тяжелая первичная материнская инфекции требуют терапии ацикловиром вне зависимости от срока беременности;
в тех случаях, когда женщина рожала естественным путем и у нее в этот период был обнаружен генитальный герпес, новорожденному назначается профилактическая терапия ацикловиром и проводится дополнительное обследование на герпетическую инфекцию. При получении отрицательного результата лабораторного обследования и на фоне отсутствия клинических проявлений заболевания противовирусная терапия прекращается.

Врожденная токсоплазменная инфекция. Это инфекционное заболевание, вызываемое внутриклеточным паразитом Toxoplasma gondii, который относится к типу простейших. Основным хозяином возбудителя являются животные семейства кошачьих. В клетках кишечника кошек происходит половое размножение паразита с образованием ооцист, которые после созревания в земле (при благоприятных условиях в теплое время года — около недели) попадают алиментарным путем в кишечник промежуточных хозяев — различных млекопитающих, в том числе человека. По данным серологических исследований, распространенность токсоплазмоза среди населения и животных разных районов мира колеблется в очень широких пределах (5–80%) [7, 10]. Инфицирование и паразитемия у детей и взрослых, включая беременных женщин, в большинстве случаев бессимптомны и только у 10% инфицированных людей отмечается малосимптомная картина заболевания: головная боль, небольшая лихорадка, локальный лимфаденит, легкий миозит. В редких случаях встречаются генерализованная лимфаденопатия, увеличение печени, селезенки, экзантема. Довольно часто отмечающееся поражение глаз (хориоретинит, увеит) связано, по-видимому, с тропизмом возбудителя и особенностями местного иммунитета [18].

Очень тяжелые варианты заболевания (диффузная энцефалопатия, энцефалит, пневмония, миокардит) встречаются только у взрослых с иммунодефицитами (СПИД) и у внутриутробно инфицированных недоношенных детей.

Плод заражается только в случае, если женщина инфицировалась в период беременности [10, 22]. Типичными признаками врожденной инфекции служат хориоретинит, очаги обызвествления в головном мозге, грубая задержка психомоторного развития, гидро- или микроцефалия и судорожный синдром. При этом существует взаимосвязь между тяжестью заболевания у плода и сроком беременности, в котором произошло заражение [7]. При тяжелых формах заболевания плод погибает или рождается преждевременно. Признаки заболевания могут проявляться при рождении или оставаться незаметными в течение многих дней после родов. Клиническая симптоматика может заключаться в задержке внутриутробного развития, генерализованной лимфаденопатии, гепатоспленомегалии, желтухе, гидроцефалии, микрофтальмии и судорогах изолированно или в комбинации. Внутричерепные обызвествления и хориоретинит могут быть обнаружены уже к моменту рождения ребенка, но часто появляются позднее.

По результатам исследований G. Desmonts и J. Couvreur, 63% женщин, заболевших во время беременности токсоплазмозом, родили здоровых детей. Клинические проявления заболевания у большинства новорожденных были минимальными или отсутствовали. Всего лишь у 16% инфицированных новорожденных заболевание было тяжелым, у 20% — средней тяжести, а у 64% — симптоматика отсутствовала. Для подтверждения диагноза используют метод ПЦР, определение антигенов токсоплазмы (Toxoplasma gondii) в крови методом реакции иммунофлюоресценции, а также серологические способы определения титра антител к токсоплазме, индекс авидности этих антител [22].

Лечение. Наиболее эффективны препараты пириметамина (тиндурин, дараприм, хлоридин) в комбинации с сульфаниламидами; препараты блокируют функцию ферментов (редуктазы и синтетазы), участвующих в синтезе фолиевой кислоты паразита. Суточная доза тиндурина — 1 мг/кг (в два приема), сульфаниламидов короткого действия — 0,1 мг/кг (в три-четыре приема).

Оправдала себя схема применения лекарственных средств циклами: 5 дней тиндурин, сульфаниламид — на 2 дня больше (7 дней); проводят три таких цикла с перерывами между ними в 7–14 дней.

По показаниям (хроническая, рецидивирующая форма при иммунодефицитном состоянии, обострении хориоретинита) такой курс терапии повторяют через 1–2 мес.

Противопаразитарный эффект препаратов ко-тримоксазола (бисептол, бактрим и др.) также обусловлен действием на метаболизм фолиевой кислоты возбудителя. Суспензию бисептола, например, назначают детям 3–6 мес по 2,5 мл 2 раза в день, а детям 7 мес – 3 лет — по 2,5–5 мл 2 раза в день в течение 5–7 дней. Кроме того, существует бисептол в таблетках (120 мг), доза которого рассчитывается соответственно возрасту ребенка.

Побочные действия всех антифолатов устраняют назначением фолиевой кислоты, активны и производные фолиевой кислоты; препарат восполняет дефицит фолиевой кислоты больного и способствует восстановлению биосинтеза нуклеиновых кислот. Официальный препарат лейковорин (кальция фолинат) назначают в дозе 1–5 мг в 3 дня (в таблетках 0,005) в течение всего курса терапии.

На втором месте по эффективности стоят макролиды, тормозящие синтез белка на рибосомах возбудителя; учитывают также их меньшую токсичность и действие на внутриклеточные формы паразита.

Спирамицин назначают в два приема в течение 10 дней при массе тела до 10 кг 2 пакетика гранул по 0,375 млн МЕ; рокситромицин (рулид) — 5–8 мг/кг/сут в течение 7–10 дней.

Имеются данные об эффективности клиндамицина (при хориоретините в позднем его проявлении); у детей в возрасте старше 8 лет может быть использован препарат тетрациклинового ряда — доксициклина моногидрат (юнидокс солютаб): в первые 2 сут 4 мг/кг на прием, затем 2 мг/кг 1 раз в день — в течение 7–8 дней. Есть рекомендации, касающиеся применения таких антикокцидийных препаратов, как аминохинол, химикокцид, однако степень их эффективности и побочные действия проверены недостаточно.

Профилактика врожденного токсоплазмоза направлена на выявление групп высокого риска — серонегативных девушек и молодых женщин, с последующим их клинико-серологическим наблюдением до и во время беременности. Кроме того, вопросы профилактики поднимаются при плановой санпросветработе. При этом особое внимание обращается на необходимость соблюдения гигиенических правил (не пробовать сырой мясной фарш при приготовлении блюд, употреблять в пищу только термически обработанное мясо, хорошо вымытые фрукты и овощи, санировать кошачьи испражнения и т. д.). Активная специфическая иммунопрофилактика токсоплазмоза не разработана.

Таким образом, врожденные инфекции по-прежнему остаются одними из наиболее серьезных заболеваний у новорожденных и детей раннего возраста. Разнообразная этиология и однотипность симптомов затрудняют клиническую верификацию ВУИ, чем и определяется необходимость своевременного проведения специальных исследований. При этом целенаправленное обследование на ВУИ должно проводиться у детей из группы риска по внутриутробному инфицированию и реализации врожденной инфекции. К группе риска по внутриутробному инфицированию относят новорожденных, родившихся от матерей с отягощенным урологическим и гинекологическим анамнезом, патологическим течением беременности. В свою очередь, выявление у новорожденных детей таких состояний, как недоношенность, задержка пренатального развития, тяжелое течение интра- и/или раннего неонатального периода, должны рассматриваться в качестве факторов риска реализации ВУИ. В этих случаях показано незамедлительное обследование новорожденных на ВУИ для своевременной верификации этиологии заболевания. Выбор методов обследования новорожденных детей на ВУИ должен основываться на комплексной оценке клинических и лабораторных показателей. При этом для лабораторной диагностики ВУИ оптимальным является сочетание молекулярных (ПЦР) и иммунологических (ИФА) методов диагностики. n

Врожденные, перинатальные и неонатальные инфекции/Под ред. А. Гриноу, Дж. Осборна, Ш. Сазерленд: Пер. с англ. М.: Медицина, 2000. 288 с.
Заплатников А. Л. Клинико-патогенетическое обоснование иммунотерапии и иммунопрофилактики инфекционно-воспалительных заболеваний у детей: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 2003.
Заплатников А. Л., Корнева М. Ю., Коровина Н. А. и др. Риск вертикального инфицирования и особенности течения неонатального периода у детей с внутриутробной инфекцией//Рус. мед. журн. 2005. № 13 (1). С. 45-47.
Ковтун И. Ю., Володин Н. Н., Дегтярев Д. Н. Результаты раннего и отдаленного катамнеза у детей, родившихся от матерей с герпесвирусной инфекцией//Проблемы внутриутробной инфекции плода и новорожденного. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2000. С. 273-275.
Корнева М. Ю., Коровина Н. А., Заплатников А. Л. и др. Состояние здоровья внутриутробно инфицированных детей//Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2005. № 2. С. 48-52.
Коровина Н. А., Заплатников А. Л., Чебуркин А. В., Захарова И. Н. Цитомегаловирусная инфекция у детей раннего возраста (клиника, диагностика, современные возможности терапии): Пособие для врачей. М.: Посад, 1999.
Лобзин Ю. В., Васильев В. В. Токсоплазмоз у беременных: клинические проявления, терапия и медикаментозная профилактика врожденного токсоплазмоза//Рос. мед. журн. 2001. № 5. C. 40-41.
Нисевич Л. Л., Талалаев А. Г., Каск Л. Н., Миронюк О. В. и др. Врожденные вирусные инфекции и маловесные дети//Вопросы современной педиатрии. 2002. Т. 1. № 4. C. 9-13.
Нисевич Л. Л. Современные проблемы диагностики и профилактики врожденной краснухи//Детский доктор. 2000. № 5. С. 26-30.
Протоколы диагностики, лечения и профилактики внутриутробных инфекций у новорожденных детей/Под ред. Н. Н. Володина. М.: ГОУ ВУНМЦ МЗ РФ, 2002. 100 с.
Самсыгина Г. А. Современные проблемы внутриутробных инфекций// Педиатрия. 1997. №5. С. 34-35.
Царегородцев А. Д., Рюмина И. И. Заболеваемость новорожденных внутриутробными инфекциями и задачи по ее снижению в Российской Федерации//Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. 2001. Т. 46. № 2. С. 4-7.
Чебуркин А. В., Чебуркин А. А. Перинатальная инфекция: Пособие для врачей. М., 1999. 49 с.
Шабалов Н. П. Проблемы классификации внутриутробных инфекций// Педиатрия. 2000. № 1. С. 87-91.
Lanari M. , Papa I., Venturi V. , Lazzarotto T. et al. Congenital infection with human herpesvirus 6 variant B associated with neonatal seizures and poor neurological outcome// J Med Virol. 2003 Aug; 70(4): 628-632.
Fowler K. W., Stagno S., Pass R. F. et al. The outcome of congenital cytomegalic virus infection in relation to maternal antibody status//N Engl J Med; 1992; 326: 663-667.
Hall C. B., Caserta M. T., Schnabel K. C., Boettrich C. et al. Congenital infections with human herpesvirus 6 (HHV6) and human herpesvirus 7 (HHV7)//J Pediatr. 2004 Oct; 145(4): 472-477.
Infectious Disease of the Fetus and Newborn Infant. Remington J. S., Klein J. O., eds., 5th ed., Philadelphia, PA: WB Saunders Co; 2001: 389-424.
Istaas A. S., Demmler G. J., Dobbins J. G. et al. Surveillance for congenital cytomegalovirus disease: A Report from the National Cytomegalovirus Disease Registry//Clin Inf Dis. 1995. 20. С. 665-670.
Liberek A., Rytlewska M., Szlagatys-Sidorkiewicz A. et al. Cytomegalovirus disease in neonates and infants — clinical presentation, diagnostic and therapeutic problems — own experience//Med Sci Monit. 2002; 8 (12): 815-820.
Noyola D. E., Demmler G. J., Nelson C. T. et al. Early predictors of neurodevelopmental outcome in symptomatic congenital cytomegalovirus infection//J. Pediatr. 2001; 38; 3: 325-331.
Numazaki K., Fujikawa T., Asanuma H. Immunological evaluation and clinical aspects of children with congenital cytomegalovirus infection//Congenit Anom (Kyoto). 2002 Sep; 42(3): 181-186.
Remington J. S., Thulliez P., Montoya J. G. Recent Developments for Diagnosis of Toxoplasmosis//Journal of Clinical Microbiology. 2004; 42; 3: 941-945.
Whitley R. Neonatal herpes simplex virus infection//Curr Opin Infect Dis. 2004 Jun; 17(3): 243-246.

А. Л. Заплатников, доктор медицинских наук, профессор
Н. А. Коровина, доктор медицинских наук, профессор
М. Ю. Корнева
А. В. Чебуркин, кандидат медицинских наук, доцент
РМАПО, Москва

источник

Краснуха (Rubella) – острая вирусная болезнь, характеризующаяся мелкопятнистой экзантемой, генерализованной лимфаденопатией, умеренно выраженной лихорадкой. Возбудитель – РНК-содержащий вирус, принадлежит к семейству Togaviridae рода Rubivirus. Вирус краснухи обладает тропизмом к эмбриональной ткани, повреждает генетический аппарат клеток, подавляет митоз отдельных клеточных популяций эмбриона и, возможно, оказывает прямое цитопатогенное действие, что значительно нарушает развитие плода.

Краснуха – строгий антропоноз. Источником инфекции является человек с клинически выраженной, атипичной или стертой формой болезни, а также дети с врожденной краснухой, в организме которых вирус может сохраняться в течение нескольких месяцев (до 1,5–2 лет). Наряду с манифестными формами при краснухе встречаются бессимптомные (инаппарантные) формы. Соотношение клинически выраженной краснухи и бессимптомной инфекции у детей составляет 1:1, а у взрослых 1: 2–1: 8. Инаппарантное течение краснухи наблюдается в 5–6 раз чаще, чем клинически выраженное.

До введения в практику активной иммунизации краснуха встречалась в виде эпидемических вспышек с интервалом 6–9 лет. Во время эпидемической вспышки заболевают не только дети, но и взрослые, особенно в организованных коллективах. Иммунизация способствовала резкому снижению заболеваемости. Максимальное число заболеваний регистрируется в апреле–июне. Особую опасность краснуха представляет для беременных вследствие внутриутробной инфекции плода.

Инкубационный период продолжается 15–21 день. Пути передачи: воздушнокапельный, особое значение имеет вертикальный (трансплацентарный) путь передачи краснухи от матери плоду. Больной представляет эпидемическую опасность со второй половины инкубационного периода краснухи, наибольшая заразность приходится на продромальный период и первые дни болезни. Входные ворота – слизистые оболочки верхних дыхательных путей, откуда вирус проникает в ближайшие лимфатические узлы (особенно заднешейные и затылочные), что приводит к их воспалению и увеличению. Больной человек начинает выделять вирус с отделяемым носоглотки за 5 дней до появления сыпи и выделяет 5–7 дней после ее исчезновения. В дальнейшем наступает вирусемия. Гематогенно вирус разносится по всему организму, обладает дерматотропными свойствами, вызывает изменения лимфатических узлов, которые увеличиваются уже в конце инкубационного периода. Попадание вируса в кровь является началом клинических проявлений болезни: лихорадка, катаральные явления (насморк, ангина, конъюнктивит), мелкая пятнисто-папулезная сыпь – экзантема (бледно-розовые или красные пятна, диаметром 2–4 мм без шелушения). Экзантема является характерным проявлением краснухи.

АТ IgM в сыворотке появляются через 1–2 дня после высыпания, через 2–3 недели титр достигает максимального уровня, через 2–3 месяца обычно они исчезают. АТ IgG к вирусу краснухи начинают вырабатываться через 3–4 недели с момента инфицирования с достижением максимального уровня к 8–9 неделе заболевания и выявляются после окончания острого заболевания пожизненно, обеспечивая защиту от повторной инфекции. Однако описаны редкие случаи реинфицирования, которые сопровождаются резким подъемом уровня АТ IgG. После заболевания формируется стойкий пожизненный иммунитет, тогда как после иммунизации у 10 % женщин протективный иммунитет не формируется, в связи с чем целесообразно обследование женщин перед планированием беременности и при наличии показаний для обследования.

Общепринятой классификации клинических форм краснухи нет, но в зависимости от характера инфицирования выделяют приобретенную и врожденную краснуху, которая может протекать в типичной форме и атипично. Атипичная краснуха протекает легко, без экзантемы, она характеризуется легким катаральным воспалением верхних дыхательных путей и умеренно выраженной лимфаденопатией. В таком случае указание на контакт с больным краснухой является основанием для лабораторного обследования.

Приобретенная краснуха протекает циклично в виде острого инфекционного заболевания. У детей заболевание протекает относительно легко. Вначале элементы сыпи появляются на лице и шее, за ушами и на волосистой части головы. В течение суток сыпь распространяется по различным участкам тела без определенной закономерности. Особенно типично расположение сыпи на спине, ягодицах и на разгибательных поверхностях верхних и нижних конечностей. Подошвы и ладони не поражаются. Почти одновременно с распространением сыпь начинает угасать, полностью исчезая за 1–3 дня, не оставляет после себя пигментации. Позже может присоединиться увеличение задне-шейных и затылочных лимфатических узлов, незначительная лихорадка, катар верхних дыхательных путей. В 30% случаев краснуха протекает без сыпи, но лимфаденит присутствует всегда.

У взрослых заболевание обычно протекает значительно тяжелее. Высыпанию могут предшествовать продромальные явления в виде общего недомогания, головной боли, озноба с повышением температуры до 38°С, болей в суставах, насморка, болей в горле и, как правило, системного увеличения лимфоузлов, особенно заднешейных и затылочных. Среди осложнений краснухи нередко встречаются мигрирующие артриты. Они возникают после исчезновения сыпи и чаще наблюдаются у женщин (60%). Эти симптомы могут продолжаться в течение 3–4 дней, иногда дольше. Из других осложнений встречаются отиты, пневмонии, тромбоцитопения, проявляющаяся геморрагической сыпью. Редкими, но очень тяжелыми осложнениями, являются энцефалит и энцефаломиелит (чаще выявляются у взрослых) с высокой летальностью – 20–50%.

Клиническая картина краснухи у беременных женщин не имеет особенностей. Заболевание краснухой может иметь различные последствия: отсутствие воздействия на плод; инфицирование только плаценты, инфицирование плаценты и плода. Неблагоприятное влияние краснушной инфекции на плод проявляется спонтанными абортами (от 10 до 40%), мертворождением (20%), смертью в неонатальном периоде (10–25%).

Частота и степень поражения плода в значительной степени определяется сроком беременности в момент заражения. Чем меньше срок беременности, при котором женщина заболела краснухой, тем чаще и значительнее проявляются тератогенные действия вируса. Наиболее опасен первый триместр беременности, в период органогенеза. Заболевание краснухой на 3–4-й неделе беременности обусловливает врожденные уродства в 60% случаев, на 9–12-й неделе – в 15% и на 13–16-й неделе – в 7% случаев.

Врожденная краснуха. В первые недели беременности поражение эмбриона происходит через кровь матери и хорион во время общей вирусемии беременной. В дальнейшем после формирования плаценты (14 недель беременности и позже) преобладает трансплацентарный характер заражения. Вирус попадает во время вирусемии в плаценту, где размножается, легко преодолевает плацентарный барьер и инфицирует плод. Через кровь матери из межворсинчатого пространства возбудитель проникает в фетальные сосуды, далее в пупочные сосуды и достигает эндокарда, откуда некротические массы, содержащие активный вирус, гематогенным путем разносятся по всему организму, инфицируя различные органы и ткани плода. Одновременно вследствие вирусного поражения эндотелия кровеносных сосудов плаценты нарушается питание плода. Инфекция вызывает нарушения митотической активности, хромосомные изменения, что выражается в отставании в физическом и умственном развитии. Врожденная краснуха может развиться и после бессимптомной (инаппарантной) краснухи у матери. Степень поражения не зависит от степени тяжести заболевания беременной. Описано несколько случаев внутриутробного инфицирования плода у женщин, перенесших краснуху за 6–12 месяцев до зачатия что, очевидно, объясняется необычайно длительным сохранением вирусов в крови матери.

Течение болезни при внутриутробном заражении значительно отличается от обычной краснухи. Синдром врожденной краснухи (Congenital Rubella Syndrom – CRS) зависит от срока инфицирования. Выделяют классический синдром врожденной краснухи, так называемую триаду Грега (катаракта – 75%, пороки сердца – 50%, глухота – 50%). К синдрому врожденной краснухи принято относить: пороки развития сердца – незаращение артериального протока, дефекты межжелудочковой перегородки, стеноз легочного ствола; поражение глаз – помутнение роговицы, катаракта, хориоретинит, микрофтальмия; характерна также микроцефалия, умственная отсталость, глухота. В последующие годы проявлениями этого синдрома дополнительно стали считать тромбоцитопеническую пурпуру, увеличение печени и селезенки, задержку внутриутробного развития, интерстициальную пневмонию, миокардит или некроз миокарда и поражение костей в области метафиза. Перечень этих проявлений стали именовать расширенным синдромом врожденной краснухи. У некоторых детей выявлялись признаки гуморального и клеточного иммунодефицита, в дальнейшем у лиц с врожденной краснухой развивался сахарный диабет или прогрессирующий подострый панэнцефалит.

При инфицировании плода на ранних сроках развития (особенно опасно заражение в первые 8 недель беременности – в критическую фазу органогенеза) возникают множественные аномалии, являющиеся следствием течения инфекции. Повреждаются сердце, органы слуха, зрения, кости черепа, конечностей. Среди таких младенцев отмечается очень высокий процент перинатальной смертности. Наиболее частыми видами врожденных аномалий вследствие заражения женщины после первого триместра беременности являются глухота (70–90%) и ретинопатия. Несколько реже встречаются гепатомегалия и спленомегалия, геморрагический синдром, гепатит, пневмония. Инфицированные краснухой дети, даже не имеющие пороков развития, часто рождаются с малой массой тела и малым ростом, в дальнейшем отстают в физическом развитии.

При развитии внутриутробной инфекции у ребенка продуцируются специфические АТ IgM, которые сохраняются и в постнатальном периоде (до 6 месяцев), с постепенным появлением собственных АТ IgG. Одновременно у ребенка выявляются АТ IgG, полученные от матери, которые исчезают через несколько месяцев. После родов вирус обнаруживается в плаценте. У больных новорожденных он может обнаруживаться в носоглотке, слюне, моче, кале и выделяться на протяжении 1–2 лет.

Планирование беременности;
наличие отягощенного акушерского анамнеза (перинатальные потери, рождение ребенка с врожденными пороками развития);
беременность (в первую очередь с УЗИ-признаками внутриутробной инфекции, аномалиями развития);
женщины при рождении ребенка с врожденными пороками развития;
дети при наличии симптоматики врожденной инфекции, врожденных пороков развития;
дети, матери которых входят в группу риска по внутриутробной передаче вируса краснухи;
наличие экзантемы или «краснухоподобной» сыпи;
установленный или предполагаемый контакт с больным краснухой;
тромбоцитопения.

Дифференциальная диагностика. При наличии мелкопятнистой экзантемы – аденовирусные и энтеровирусные заболевания, корь, инфекционный мононуклеоз, розовый лишай, лекарственная экзантема, инфекционная эритема; при тромбоцитопении – парвовирусная инфекция В19.

Этиологическая лабораторная диагностика включает выявление вируса в культуре клеток, обнаружение его РНК, определение специфических АТ к АГ вируса краснухи в крови.

Материал для исследования

Венозная или пуповинная кровь, слюна, носоглоточные мазки, смывы, соскобы; спинномозговая, амниотическая жидкость, ворсинки хориона, плацента – выделение вируса в культуре клеток, обнаружение его РНК;
сыворотка венозной или пуповинной крови – определение АТ.

Сравнительная характеристика методов лабораторной диагностики. Для выявления вируса краснухи выполняют заражение культуры клеток биоматериалом. Исследование проводят только в специализированных вирусологических лабораториях, длительность – 4–5 дней.

Для выявления РНК вируса краснухи преимущественно используют метод ПЦР. С появлением сыпи РНК вируса в крови и в носоглотке можно обнаружить в течение 7 дней после высыпания. ПЦР-диагностика используется значительно чаще при исследовании отделяемого носоглотки (у контактных лиц), крови, биоптатов, ворсин хориона.

Определение АТ используется для диагностики краснухи, для скрининга в комплексе TоRCH-инфекций и оценки напряженности поствакцинального или противоинфекционного иммунитета. Для ранней диагностики наиболее ценно выявление в сыворотке крови АТ IgМ, которые появляются уже через 1–2 дня после высыпания. Определение авидности специфических АТ IgG к АГ вируса краснухи в крови позволяет оценить сроки инфицирования и дифференцировать острую инфекцию от инфекции, перенесенной в прошлом (от первых дней до 1,5 месяцев и более). Для диагностики первичной инфекции важно определение авидности АТ IgG. Низкоавидные АТ свидетельствуют о первичной инфекции, высокоавидные АТ – исключают возможность протекания острого инфекционного процесса в последние 4–6 недель.

При возможности определения только АТ IgG, целесообразно исследование в динамике, при этом нарастание титра АТ IgG в 4 и более раза будет свидетельствовать о текущей инфекции. Нарастание титра АТ при отсутствии выраженной симптоматики может быть единственным доказательством наличия реинфекции или развития инфекции у вакцинированного лица, при дифференциальной диагностике состояний, сходных по клинике с краснухой.

Показания к применению различных лабораторных исследований и особенности интерпретации результатов у разных категорий обследуемых

Скрининг при планировании беременности часто включает выявление АТ IgМ и АТ IgG. При получении положительного результата выявления АТ IgG и отсутствии АТ IgМ принято считать, что женщина имеет иммунитет (поствакцинальный, если она подтверждает наличие этого, либо постинфекционный – указание в анамнезе на перенесенную краснуху, контакт с больным), напряженность которого достаточна для предупреждения развития плацентита и заражения плода вирусом краснухи в случае инфицирования.

При наличии в анамнезе сведений о контакте с больным краснухой в течение последних 3–6 месяцев для исключения (подтверждения) первичной инфекции важное значение имеет выявление низкоавидных АТ IgG, однако следует учитывать, что у вакцинированных лиц в случае заражения не всегда наблюдается низкий индекс авидности АТ IgG. Для установления текущей инфекции, при наличии сыпи или установленного или предполагаемого контакта с больным краснухой, определяют нарастание титра АТ IgG в динамике, целесообразно дополнительно провести исследования для обнаружения вируса или его РНК.

Скрининг беременных женщин включает выявление АТ IgМ и АТ IgG к вирусу краснухи в крови.

Отсутствие АТ IgМ и АТ IgG у женщины в первом триместре беременности свидетельствует об отсутствии инфицирования, в этом случае исследование повторяют во втором триместре беременности (до 20 недель). При отрицательных результатах двух исследований дальнейший мониторинг не проводится, если нет иных показаний для обследования (контакт с пациентом, имеющим краснуху либо подозрение на нее; наличие сыпи).

Наличие АТ IgМ и отсутствие АТ IgG вв любые сроки беременности чаще свидетельствует в пользу заражения, однако следует исключить ложноположительный результат исследования. Для этого целесообразно определение АТ IgМ к отдельным белкам вируса краснухи с использованием иммуноблота и анализа на вирус краснухи методом ПЦР (обнаружение РНК вируса). Наличие РНК вируса свидетельствует о виремии и подтверждает диагноз краснухи. Также целесообразно исследовать сыворотку крови в динамике через 7–10 дней: повторное выявление АТ IgМ и появление АТ IgG или достоверное (в 4 раза) нарастание концентрации (титра) АТ IgG будет свидетельствовать в пользу текущей инфекции.

Отсутствие АТ IgМ и присутствие АТ IgG – для исключения (подтверждения) первичной инфекции важное значение имеет выявление низкоавидных АТ IgG. В таком случае следует учитывать указание на вакцинацию против краснухи или контакт с больным краснухой либо подозрением на неё. Однако у вакцинированных женщин в случае заражения диагностическое значение данного теста снижено (не всегда наблюдается низкий индекс авидности). Для установления текущей инфекции определяют нарастание титра АТ IgG в динамике.

При возникновении у беременной заболевания, сходного с краснухой, или в случае контакта с больным, женщину необходимо обследовать в кратчайшие сроки. Сложной задачей является распознавание инаппарантной краснухи. Единственным способом выявления бессимптомных форм является лабораторная диагностика – обнаружение вируса или РНК вируса краснухи, АТ IgM и нарастание титра АТ IgG к вирусу краснухи в крови.

При интерпретации результатов лабораторных исследований следует учитывать следующие факторы:

инкубационный период – с момента контакта до появления сыпи или обнаружения АТ – составляет 14–21 день;
длительное наложение жгута при взятии крови и плохо перемешанная проба крови приводят к получению неверных результатов

При оценке результата определения специфических АТ к вирусу краснухи в крови следует учитывать иммунизацию женщины до беременности.

Интерпретация результатов лабораторного исследований в течение первых 10 дней от первого дня контакта или 4–5 дней от начала заболевания:

В крови отсутствует РНК вируса краснухи и(или) АТ IgМ и присутствуют АТ IgG – высока вероятность, что женщина перенесла краснуху в прошлом либо вакцинирована. Контакт с больным угрозу для плода не представляет. Однако для исключения лабораторной ошибки обследование желательно повторить через 7–10 дней. Отсутствие у беременной краснухи – повторное получение таких же результатов (при условии отсутствия нарастания титра IgG). Наличие у беременной краснухи – при повторном обследовании выявлены АТ IgМ, произошло нарастание титра АТ IgG или появились низкоавидные АТ IgG. В качестве подтверждения целесообразно исследовать кровь на наличие РНК вируса, положительный результат свидетельствует о виремии.;
В крови не выявлены АТ IgМ и АТ IgG – следует провести исследование биоматериала для выявления вируса или его РНК. Положительные результаты обнаружения вируса или его РНК подтверждают диагноз краснухи, отрицательные – исключают его. Также рекомендуется провести контрольное исследование крови через 7–10 дней – обнаружение АТ IgМ к вирусу краснухи в крови, повторный положительный результат дает основание для вывода о наличии краснухи. Для исключения ложноположительных результатов исследования целесообразно определение АТ IgМ к отдельным белкам вируса краснухи с использованием иммуноблота.

Лабораторная диагностика краснухи у плода актуальна только при развитии заболевания у беременной в первые 17–20 недель гестации и целесообразна лишь в сомнительных случаях или при доказательстве реинфекции вирусом краснухи. Для пренатальной диагностики применяют обнаружение вируса в культуре клеток или выявление РНК вируса методом ПЦР в амниотической жидкости, в биоптатах ворсин хориона и плаценте, крови плода, полученной при кордоцентезе.

Лабораторная диагностика краснухи у новорожденных включает определения АТ IgМ в пуповинной крови и крови новорожденного. Обнаружение РНК вируса в ткани плаценты повышает вероятность заражения ребенка, но его отсутствие не исключает диагноза и требует обследование ребенка для выявления РНК вируса и/или специфических АТ. Отсутствие АТ в неонатальный период свидетельствует об исключении диагноза врожденной краснухи, однако в случае иммунологической толерантности результат может быть ложноотрицательным. Целесообразны дополнительные исследования биоматериала для обнаружения вируса в культуре клеток или РНК вируса методом ПЦР. Последующее обследование детей до 1 года жизни включает определение АТ IgM и IgG. Обнаружение IgG указывает на высокую вероятность врожденной инфекции.

Критерии врожденной инфекции:

выделение вируса или его РНК из содержимого носоглотки, мочи, СМЖ в первые три месяца жизни;
выявление АТ IgM из крови пуповины вскоре после рождения;
наличие АТ к краснухе в возрасте до 6 месяцев, особенно на фоне соответствующих клинических проявлений, так как свежеприобретенная инфекция в раннем детском возрасте не встречается.

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

Центральный офис: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д.3а, метро «Шоссе Энтузиастов», «Перово»
+7 (495) 788-000-1, info@cmd-online.ru

! Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

источник