Анализы ама и гепатит с

зарегистрируйте свою электронную почту на сайте и получайте дополнительные информационные материалы по аутоиммунной диагностике

где сдать анализ крови на тест анализы спб СПб инвитро Петербург Питер на целиакию аутоиммунные заболевания аутоантитела аутоиммунная диагностика Лапин autoimmun антиядерные лабораторная антинуклеарный фактор антинуклеарные антитела HEp-2 тип волчанка свечения амилоидоз склеродермия иммуноблот ревматоидный цитруллиновый расшифровка экстрагируемые скрининг заболевания смешанное системная СКВ артрит дсДНК CCP ССР АЦЦП саркоидоз антинейтрофильные криоглобулины гранулематозные АНФ АНЦА ANCA ENA иммунофиксация васкулиты Крона целиакия аутоиммунный печени язвенный колит глиадину трансглутаминазе стероидпродуцируюшим Вегенера яичника эндокринопатии пузырные пузырчатка пемфигоид рассеянный склероз миастения миелина белок олигоклональный изоэлектрофокусирования IgG IgA IgM легкие цепи полиневрит ганглиозидам полимиозит парапротеин миелома неоптерин островковые GAD антимитохондриальные гладкие скелетные мышцы ASCA колит антигену фосфолипидный синдром кардиолипину фосфолипидам гликопротеину нуклеосомам SSA SSB RNP Sm CENT Scl Jo-1 АМА антикератиновые антиперинуклеарный MCV LKM-1 рецептору иммунофлюоресценция ИФА иммунологическая лаборатория университет санкт-петербург павлова Чардж-Стросса полиангиит микрокристаллические первичный билиарный цирроз трансглутаминаза трансглютаминаза критерии ревматоидного артрита 2010 года СПб Питер Петербург нейрогенетика

ривароксабан, нейрофиламенты, протром, апф, церулоплазмин, м градиент, косвенные признаки аутоиммунных з, целиакия, 01 02 09 005, аццп, Полное серологическое обследовани, тттрррттт, синдром дырявого, Он Клиник, перечень аутоимммунных заболевани, alegria, тромбоцыты, в дефензин, kbvajuhfyekjvfnjp, антитела грибкам аспергиллюс клас, иммунология.

Аутоиммунные заболевания печени

Аутоиммунные заболевания печени аутоиммунный гепатит, первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит

Аутоиммунный гепатит (АИГ) является наиболее частым аутоиммунным заболеванием печени. В зависимости от встречающихся аутоантител выделяют гепатиты 3 типов, которые отличаются также эпидемиологическими параметрами и характером ответа на терапию.

Аутоиммунный гепатит 1 типа отмечается у лиц возраста 15-40 лет, несколько чаще у женщин. Он характеризуется прогрессирующим течением и хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию. Аутоиммунный гепатит 1 типа протекает с выраженной поликлональной активацией иммунной системы, которая ведет к гипергаммаглобулинемии и появлению антител к гладким мышцам и АНФ (диагностическая триада). Обнаружение АНФ роднит это заболевание с СКВ, не зря ранее АИГ 1 типа называли «люпоидным гепатитом».

В сыворотке крови больных с аутоиммунным гепатитом 1 типа (хроническим активным гепатитом) выявляются антитела к гладким мышцам, антинуклеарный фактор на клеточной линии НЕр2 (код 01.02.15.005) и высокие уровни гамма-глобулинов, преимущественно иммуноглобулина IgG. При 2 типе аутоиммунного гепатита выявляются антитела к микросомам печени-почек (см. описание теста). Наконец 3 тип аутоиммунного гепатита сопровождается появление антител к растворимому печеночному антигену (см. тест иммуноблот антигенов при аутоиммунных заболеваниях печени). Выявление этих серологических маркеров аутоиммунного гепатита входит в действующие критерии этого заболевания: Международной группы по изучению аутоиммунного гепатита 2008. Выявление любого из этих маркеров в высоком титре (≥1/80) в сочетании с высокой гипергаммаглобулинемией обеспечивает 4 из 7 баллов необходимых для постановки окончательного диагноза аутоиммунный гепатит. Важным дополнительным маркером аутоиммунного гепатита является выявление антител к асиалогликопротеиновому рецептору (ASGPR), которые отмечаются в дебюте заболевания и их концентрация повышается при обострении заболевания (01.02.15.635).

Антитела к LKM-1 являются основным серологическим маркером аутоиммунного гепатита 2 типа, которым болеют преимущественно дети старше 1 года и подростки. По сравнению с аутоиммунным гепатитом 1 типа, 2 тип гепатита несколько чаще отмечается у девочек. В отличие от аутоиммунного гепатита 1 типа, заболевание протекает более активно, чаще ведет к циррозу и нередко сопровождается другими аутоиммунным заболеваниями, в том числе диабетом, витилиго и аутоиммунными тиреопатиями. Нередко отмечается фульминантное начало, течение с периодами обострения и затухания процесса, часто в течение 2 лет развивается цирроз. По сравнению с другими аутоантителами, которые используются для диагностики аутоиммунных заболеваний печени, антитела к LKM-1 встречаются сравнительно редко. Также крайне редко антитела к LKM встречаются при вирусном гепатите С (1-4%) и гепатите D.

Реже при АИГ 3 типа отмечаются антитела к цитозольному антигену печени. Аутоиммунный гепатит 3 составляет 20% от всех случаев АИГ и характеризуется антителами к растворимому печеночному антигену (SLA/LP). Аутоиммунный гепатит 3 типа хуже поддается иммуносупрессивному лечению.

Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) сопровождается прогрессирующим течением с иммунным ответом на билиарные протоки. У всех пациентов с этим заболеванием появляются аутоантитела, которые реагируют с антигенами митохондрий. Антимитохондриальные аутоантитела при первичном билиарном циррозе (ПБЦ) были впервые обнаружены группой австралийских исследователей под руководством Ian Mackay в 1958 году. Точная характеристика антигенов митохондриальных антител была дана в 1988 году (Van der Water et al.), который подробно описал семейство антимитохондриальных антител, направленных против ферментов окислительного фосфорилирования внутренней мембраны митохондрий. Основным антигеном является E2 cубъединица 2-оксодегидрогеназного комплекса, который участвует в цикле трикарбоновых кислот и синтезе жирных кислот. Большинство митохондриальных аутоантигенов расположены на внутренней митохондриальной мембране эукариотических и прокариотических клеток. В течении эволюции ферменты окислительного каскада не изменялись, что позволяет использовать антигены крысы и скота в тестах для определения антимитохондриальных антител (АМА). Субъединица Е2 общая для нескольких гликолитических ферментов (PDC, BCOADC, OGDC) и в ее аминокислотной последовательности выделено 3 линейных иммунодоминантных эпитопа АМА, характерных для ПБЦ. Пируват-декарбокилазный комплекс осуществляет расщепление липидов и подвержен действию многих гепатотоксичных веществ. Его антигенная модификация играет ведущую роль в развитии аутоиммунного ответа при ПБЦ. В то же время, роль АМА в патогенезе заболевания не установлена, так как иммунизация антигеном лабораторных животных не приводит к развитию ПБЦ. Основной мишенью аутоантител при первичном билиарном циррозе являются белки пируват-декарбоксилазного комплекса. Пируват-декарбокилазный комплекс осуществяет расщепление липидов и подвержен действию многих гепатотоксичных веществ. Его антигенная модификация играет ведущую роль в развитии аутоиммунного ответа при ПБЦ. Антинуклеарный фактор встречается у 70-90% пациентов с ПБЦ.

Существует еще ряд минорных серологических маркеров ПБЦ, которые относят к семейству антинуклеарных антител, в том числе sp100 и PML, а также gp210 (код 01.02.15.305). Антитела к sp100 и PML являются антигенами АНФ со свечением точек в ядре, которые часто отмечаются при ПБЦ. Антитела к gp210 реагируют с порами ядерной мембраны, и в методе нРИФ на НЕр-2 клетках обуславливают периферический тип свечения ядра. Эти минорные разновидности аутоантител отмечаются у 20-40% больных ПБЦ.

Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) также является аутоиммунным поражением иммунной системы. Это заболевание нередко сочетается с неспецифическим язвенным колитом. Перинуклеарный тип антинейтрофильных цитоплазматических антител (пАНЦА) и антинуклеарный фактор встречаются у 50% больных ПСХ.

Тест 01.02.15.040 Антитела к гладким мышцам (АГМА)

Антитела к гладким мышцам являются основным серологическим маркером аутоиммунного гепатита 1 типа, который преобладает во взрослой популяции. Антитела направлены к F-актину(фибриллярному), который не может быть очищен или получен с помощью генно-инженерных методов. Поэтому единственным методом определения антител является РИФ. Выявление АГМА целесообразно дополнять определением антинуклеарного фактора.

Тест 01.02.15.045 Антитела к митохондриям (АМА)

Описано 9 видов аутоантител к антигенам митохондрий. При первичном билиарном циррозе чаще других (95%) случаев отмечаются антитела М2, направленные к пируват-декарбоксилазному комплексу. Значительно реже отмечаются АМА других видов. АМА М1 имеют перекрестную реакцию с антителами к кардиолипину, а АМА М7 отмечаются при миокардитах. АМА М2 в отличие от других видов антител обычно обнаруживается в высоких титрах.

Тест 01.02.15.055 Антитела к микросомам печени почек (LKM-1)

Антитела к микросомам реагируют с микросомальной фракцией клеток печени и почек. Они отмечаются при аутоиммунном гепатите у детей и в единичных случаях отмечаются у взрослых при вирусном гепатите С.

Тест 01.02.15.060 Скрининг аутоиммунных заболеваний печени (АГМА, АМА, LKM-1, АНФ)

Данное комбинированное обследование является основным для обследования больных с аутоиммунными поражениями печени, так как объединяет все наиболее часто встречающиеся антитела. Для данного обследования используется нРИФ на тройном субстрате, включающем тканевой комплекс печень-почка-желудок крысы и Нер2 клетки. При подозрении на ПСХ также целесообразно исследовать другие маркеры неспецифического язвенного колита, такие как перинуклеарный тип АНЦА и антитела к бокаловидным клеткам кишечника.

Этот тест является подтверждающим при обнаружении АМА М2 и LKMантител, кроме того он позволяет выявить антитела к растворимому печеночному антигену SLA, которые встречаются только при аутоиммунном гепатите взрослых и антитела к цитозольному антигену печени LC-1, которые встречаются при аутоиммунном гепатите детей совместно с LKM антителами. Для развернутого анализа целесообразно назначать тест 01.02.15.300 .

источник

Иммунолог Надежда Кнауэро патогенезе, клинике и лечении иммунного поражения печени

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам [1, 2].

Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином [3]. Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный гепатит».

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в крови.

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа заболевания:

АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, SMA).
При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).

Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей [4].Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического процесса.

В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями [1, 5].

Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в Европе.

Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет [6].

Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы окружения.

Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы [7, 8].

Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом [4, 9].

Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением тканей.

провоспалительные факторы (цитокины), продуцируемые клетками в ходе иммунного ответа. Косвенным подтверждением может служить то, что аутоиммунные заболевания часто бывают сопряжены с бактериальными или вирусными инфекциями;
угнетение активности регуляторных Т-клеток, играющих важнейшую роль в поддержании толерантности к аутоантигенам;
нарушение регуляции апоптоза, в норме — механизма, контролирующего иммунный ответ и его «правильность»;
молекулярная мимикрия — явление, когда иммунный ответ против внешних патогенов может затрагивать и структурно схожие с ними собственные компоненты. Важную роль в этом могут играть вирусные агенты. Так, в нескольких исследованиях было показано наличие пула циркулирующих аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM-1) у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С [2,4];
фактор токсического лекарственного воздействия на печень. Некоторые исследователи связывают манифестацию АИГ с употреблением противогрибковых препаратов, нестероидных противовоспалительных средств.

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания [6].

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени [6].

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия [2, 6]. При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных профилей:

гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая анемия);
гастроэнтерологического (воспалительные заболевания кишечника);
ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная склеродермия);
эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный диабет); и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) [1, 2].

Диагностика АИГ основывается на результатах клинического, серологического и иммунологического исследований и исключении других заболеваний печени, протекающих с аутоиммунным компонентом или без оного (хронический вирусный гепатит, токсический гепатит, неалкогольный стеатоз, болезнь Вильсона, гемохроматоз, а также криптогенный гепатит).

Необходимо помнить о вероятном АИГ у пациентов с повышением уровня печеночных ферментов, а также у пациентов с циррозом печени. При наличии признаков холестаза в круг патологий для проведения дифференциального диагноза следует включить первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит.

Клинический поиск включает в себя определение таких лабораторных показателей, как активность аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (АЛТ и АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень альбумина, гамма-глобулина, IgG, билирубина (связанного и несвязанного). Необходимо также определение уровня аутоантител в сыворотке крови и получение данных гистологического исследования [9].

Методы визуальной диагностики (УЗИ, КТ, МРТ) не имеют решающего вклада в диагностику АИГ, однако позволяют установить факт прогрессии АИГ и исход в цирроз печени, а также исключить наличие очаговой патологии.В целом диагностика базируется на 4 пунктах [10]:

Гипергаммаглобулинемия — один из наиболее доступных тестов. Показательно повышение уровня IgG при нормальном уровне IgA и IgM. Однако существуют трудности при работе с пациентами с исходно низким уровнем IgG, а также с пациентами (5–10 %) с нормальным уровнем IgG при АИГ. В целом этот тест считается полезным при мониторинге активности заболевания на фоне лечения [6].
Наличие аутоантител. При этом антитела типов ANA и SMA не являются специфическим признаком аутоиммунного гепатита, также как и антитела anti-LKM-1, встречающиеся у 1/3 детей и малой части взрослых, страдающих АИГ. Только антитела anti-SLA/LP специфичны для АИГ. Также у пациентов могут определяться антитела к двухцепочечной ДНК.
Гистологические изменения, оцениваются в комплексе с предыдущими показателями. Не существует строго патогномоничных признаков АИГ, но многие изменения являются весьма типичными. Портальные поля инфильтрированы в разной степени Т-лимфоцитами и плазмоцитами. Воспалительные инфильтраты способны «отсекать» и разрушать отдельные гепатоциты, проникая в паренхиму печени, — данное явление описано как ступенчатый (мелкоочаговый некроз), пограничный гепатит (interface hepatitis). Внутри долек возникает баллонная дегенерация гепатоцитов с их отеком, образованием розеток и некрозом отдельных гепатоцитов — рис. 2. Для фульминантного течения часто характерны центролобулярные некрозы. Также могут наблюдаться мостовидные некрозы, соединяющие соседние перипортальные поля [2, 6].
Отсутствие маркеров вирусного гепатита.
Международной группой по исследованию АИГ разработана балльная система для оценки достоверности диагноза — табл. 1.

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость больных.

повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-глобулина;
наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом исследовании;
выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения печени.

Менее выраженные отклонения в лабораторных показателях в сочетании с менее выраженной клиникой являются относительным показанием к лечению. При неактивном циррозе печени, наличии признаков портальной гипертензии в отсутствие признаков активного гепатита, при «мягком» гепатите со ступенчатыми некрозами и без клинических проявлений лечение не показано [1, 9].

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном [2, 6, 9, 11]. Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG [2].

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии [11]. АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных показателей.

Результаты лечения преднизолоном и азатиоприном при АИГ могут быть следующими:

Полный ответ — нормализация лабораторных показателей, которая сохраняется в течение года на фоне поддерживающей терапии. При этом нормализуется и гистологическая картина (за исключением небольших остаточных изменений). О полной эффективности лечения говорят и в тех случаях, когда достоверно уменьшается выраженность клинических маркеров аутоиммунного гепатита, и в течение первых месяцев терапии лабораторные показатели улучшаются по крайней мере на 50 % (а в последующие 6 месяцев не превышают нормальный уровень более чем в 2 раза).
Частичный ответ — отмечается улучшение клинических симптомов и в течение первых 2 месяцев наблюдается улучшение лабораторных показателей на 50 %. В последующем положительная динамика сохраняется, однако полной или практически полной нормализации лабораторных показателей в течение года не происходит.
Отсутствие терапевтического эффекта (неэффективность лечения) — улучшение лабораторных показателей менее чем на 50 % в первые 4 недели лечения, причем дальнейшего их снижения (вне зависимости от клинического или гистологического улучшения) не происходит.
Неблагоприятный исход терапии характеризуется дальнейшим ухудшением течения заболевания (хотя в некоторых случаях и отмечается улучшение лабораторных показателей).

О рецидиве заболевания говорят, когда после достижения полного ответа вновь появляются клинические симптомы и ухудшаются лабораторные показатели.

Обычно терапия дает хороший эффект, однако у 10–15 % больных она не приводит к улучшению, хотя и хорошо переносится. Причинами неэффективности терапии могут служить [6]:

отсутствие ответа на препарат;
отсутствие комплаенса и приверженности терапии;
непереносимость препаратов;
наличие перекрестных синдромов;
гепатоцеллюлярная карцинома.

В качестве альтернативных препаратов для лечения аутоиммунного гепатита используют и другие иммуносупрессоры: будесонид, циклоспорин, циклофосфамид, микофенолата мофетил, такролимус, метотрексат [1, 2, 6, 11].

Девочка восьми лет наблюдалась по поводу кожных высыпаний (эритематозные и нодулярные элементы без какого‑либо отделяемого на нижних конечностях), беспокоящих ее в течение 5–6 мес. Два месяца использовала местные средства от экземы, улучшения не было. Позднее возникли дискомфорт в эпигастральной области, слабость, периодически — тошнота и рвота.

Высыпания локализовались на ногах. При гистологическом исследовании кожного биоптата выявлена инфильтрация подкожной жировой клетчатки лимфоцитами без признаков васкулита. Данные явления были расценены как узловатая эритема.При осмотре выявлена невыраженная гепатоспленомегалия, в остальном соматический статус — без выраженных особенностей, состояние стабильное.

По результатам лабораторных исследований:

ОАК: лейкоциты — 4,5×109/л; нейтрофилов 39 %, лимфоцитов 55 %; признаки гипохромной микроцитарной анемии (гемоглобин 103 г/л); тромбоциты — 174,000/мкл, СОЭ — 24 мм/ч;
биохимический анализ крови: креатинин — 0,9 мг/дл (норма 0,3–0,7 мг/дл); билирубин общий — 1,6 мг/дл (норма 0,2–1,2 мг/дл), билирубин прямой – 0,4 мг/дл (норма 0,05–0,2 мг/дл); АСТ — 348 Ед/л (норма — до 40 Ед/л), АЛТ — 555 Ед/л (норма — до 40 Ед/л); щелочная фосфатаза — 395 Ед/л (норма — до 664 Ед/л), лактатдегидрогеназа — 612 Ед/л (норма — до 576 Ед/л).

Показатели системы гемостаза (протромбиновое время, международное нормализованное отношение), уровень общего белка, сывороточного альбумина, гамма-глобулина, уровень ферритина, церулоплазмина, альфа-антитрипсина, гамма-глутамилтранспептидазы — в пределах референсных значений.

В сыворотке крови не выявлены HBs-антиген, антитела к HBs, HBc, антитела к вирусу гепатита А и С. Также отрицательными были тесты на цитомегаловирус, вирус Эпштейна — Барр, токсоплазму, бруцеллу. Титр АСЛ-О в пределах нормы.Данных за сахарный диабет, тиреоидит, болезнь Грейвса, пролиферативный гломерулонефрит — не выявлено.

При УЗИ органов брюшной полости визуализировалась увеличенная печень с измененной эхоструктурой, без признаков портальной гипертензии и асцита. Офтальмологический осмотр не выявил наличия кольца Кайзера — Флейшера.

Титр антител anti-SMA — 1:160, ANA, AMA, anti-LKM-1 антитела не выявлены. Пациентка позитивна по гаплотипам HLA DR3, HLA DR4.

При гистологическом исследовании биоптата печени зафиксированы фиброз, лимфоцитарная инфильтрация, образование розеток гепатоцитов и другие признаки хронического аутоиммунного гепатита.

Пациентке выставлен диагноз «аутоиммунный гепатит 1 типа, ассоциированный с узловатой эритемой», начата терапия преднизолоном и азатиоприном. Счет по шкале IAIHG составлял 19 баллов до начала лечения, что характеризуется как «достоверный АИГ».

Через 4 недели терапии отмечалось купирование общеклинической симптоматики, нормализация лабораторных показателей. Через 3 месяца терапии кожные высыпания полностью регрессировали. Через 6 месяцев после окончания терапии состояние пациентки было удовлетворительным, лабораторные показатели — в пределах референсных значений.

Адаптировано из Kavehmanesh Z. et al. Pediatric Autoimmune Hepatitis in a Patient Who Presented With Erythema Nodosum: A Case Report. Hepatitis monthly, 2012. V. 12. — N. 1. — P. 42–45.

Таким образом, АИГ — это достаточно редкое и относительно хорошо поддающееся лечению заболевание. На фоне внедрения современных протоколов иммуносупрессивной терапии 10‑летняя выживаемость больных достигает 90 %. Менее благоприятен прогноз у больных с аутоиммунным гепатитом 2 типа, особенно у детей и подростков, у которых АИГ прогрессирует гораздо быстрее, а эффективность терапии в целом ниже. Следует помнить и о риске развития гепатоцеллюлярной карциномы (4–7 % в течение 5 лет после установления диагноза цирроза печени).

Вирусные гепатиты и холестатические заболевания / Юджин Р. Шифф, Майкл Ф. Соррел, Уиллис С. Мэддрей; пер. с англ. В. Ю. Халатова; под ред. В. Т. Ивашкина, Е. А. Климовой, И. Г. Никитина, Е. Н. Широковой. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.
Kriese S., Heneghan M. A. Autoimmune hepatitis. Medicine, 2011. V. 39. — N. 10. — P. 580–584.
Аутоиммунный гепатит и его вариантные формы: классификация, диагностика, клинические проявления и новые возможности лечения: пособие для врачей. Т. Н. Лопаткина. — М. 4ТЕ Арт, 2011.
Longhia M. S. et al. Aethiopathogenesis of autoimmune hepatitis. Journal of Autoimmunity, 2010. N. 34. — P. 7–14.
Muratori L. et al. Current topics in autoimmune hepatitis. Digestive and Liver Disease, 2010. N. 42. — P. 757–764.
Lohse A. W., Mieli-Vergani G. Autoimmune hepatitis. Journal of Hepatology, 2011. V. 55. — N. 1. — P. 171–182.
Oliveira L. C. et al. Autoimmune hepatitis, HLA and extended haplotypes. Autoimmunity Reviews, 2011. V. 10. — N. 4. — P. 189–193.
Agarwal, K. et al. Cytotoxic T lymphocyte antigen-4 (CTLA-4) gene polymorphisms and susceptibility to type 1 autoimmunehepatitis. Hepatology, 2000. V. 31. — N. 1. — P. 49–53.
Manns M. P. et al. Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis. Hepatology, 2010. V. 51. — N. 6. — P. 2193–2213.
Lohse A. W., Wiegard C. Diagnostic criteria for autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 665–671.
Strassburg C. P., Manns M. P. Therapy of autoimmune hepatitis. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2011. V. 25. — N. 6. — P. 673–687.
Ohira H., Takahashi A. Current trends in the diagnosis and treatment of autoimmune hepatitis in Japan. Hepatology Research, 2012. V. 42. — N. 2. — P. 131–138.

Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.

источник

К аутоиммунным заболеваниям печени относят аутоиммунный гепатит (АИГ), первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ), а также выделяемые некоторыми авторами вариантные аутоиммунные формы поражения печени – АИГ-ПБЦ-перекрест и АИГ-ПСХ-перекрест.

Этиология этих заболеваний остается неизвестной. Выявление аутоиммунных заболеваний печени на ранних стадиях способствует своевременному назначению терапии, которая в ряде случаев позволяет обеспечить ремиссию и избежать развития осложнений.

Диагностика аутоиммунных заболеваний печени основана на выявлении клинических, биохимических, иммунологических и гистологических признаков. Подтверждением аутоиммунного характера повреждения печени служит выявление ключевых маркеров большинства аутоиммунных заболеваний и/или маркеров, специфичных для заболеваний печени (Табл.). Многие аАТ могут встречаться при других аутоиммунных заболеваниях, поэтому диагностическое значение имеет лишь выявление их в высоком титре (от 1:80 и 1:20 у детей) и в сочетании с другими признаками поражения печени.

Аутоиммунный гепатит – персистирующее воспаление печени неизвестной этиологии, характеризующееся преимущественно перипортальным гепатитом, сопровождающееся гипергаммаглобулинемией, присутствием тканевых аАT в сыворотке крови и в большинстве случаев отвечающее на иммуносупрессивную терапию.

Различают 2 типа АИГ, каждый отличается профилем циркулирующих аАT:

АИГ 1 типа, на долю которого приходится 85% всех случаев АИГ, присутствие ANA и/или SMA;
АИГ 2 типа, на долю которого приходится до 15% случаев АИГ, присутствие ATLKM-1.

ANA, SMA и AT-LKM-1 считаются классическими маркерами АИГ. Однако у 10–20% больных АИГ названные антитела не обнаруживаются, в связи с чем при подозрении на АИГ целесообразно проводить анализ для обнаружения более редких аАT: AT-SLA/LP, AT-LC1, pANNA.

Первичный билиарный цирроз – хроническое медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени, характеризующееся хроническим негнойным деструктивным гранулематозным холангитом с поражением междольковых и септальных желчных протоков на различных этапах его эволюции в билиарный цирроз. Главный аутоиммунный маркер ПБЦ – АМА, в особенности М-2-тип АМА. ПБЦ страдают практически исключительно женщины с клиническим дебютом заболевания в возрасте 40-60 лет.

Первичный склерозирующий холангит – хроническое медленно прогрессирующее холестатическое заболевание печени, характеризующееся негнойным деструктивным воспалением вне- и внутрипеченочных желчных протоков, приводящее к развитию вторичного билиарного цирроза. У 33–93% больных ПСХ в сыворотке выявляются pANCA, реже обнаруживаются ANA (7–77%), SMA (13–20%), АМА в низком титре (5%). Основная диагностика проводится с использованием не лабораторных методов – эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии.

Перекрестные синдромы подразумевают вариантные формы аутоиммунных заболеваний печени, при которых АИГ сочетается с ПБЦ или ПСХ. Стандартизированных подходов к диагностике перекрестных синдромов нет. Диагностика АИГ-ПБЦ-перекреста и АИГ-ПСХ-перекреста основывается на выявлении у больных признаков обоих заболеваний.

Признаки поражения печени в отсутствие маркеров вирусных гепатитов, токсического поражения печени, болезни Вильсона-Коновалова, неалкогольного стеатогепатита;
кожный зуд, гиперпигментация кожи, ксантомы, ксантелазмы;
внепеченочные заболевания иммунной природы;
персистирующий гепатит неясной этиологии;
цирроз печени неясной этиологии;
неспецифический язвенный колит.

Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

Центральный офис: 111123, Россия, Москва, ул. Новогиреевская, д.3а, метро «Шоссе Энтузиастов», «Перово»
+7 (495) 788-000-1, info@cmd-online.ru

! Продолжая использовать наш сайт, вы даете согласие на обработку файлов cookie, пользовательских данных (сведения о местоположении; тип и версия ОС; тип и версия Браузера; тип устройства и разрешение его экрана; источник откуда пришел на сайт пользователь; с какого сайта или по какой рекламе; язык ОС и Браузера; какие страницы открывает и на какие кнопки нажимает пользователь; ip-адрес) в целях функционирования сайта, проведения ретаргетинга и проведения статистических исследований и обзоров. Если вы не хотите, чтобы ваши данные обрабатывались, покиньте сайт.

источник

Антитела к антигенам аутоиммунных заболеваний печени (антитела к микросомам печени-почек 1 типа (LKM-1), пируват-декарбоксилазному комплексу митохондрий (PDC/М2), цитозольному антигену (LC-1) и растворимому антигену печени (SLA/LP)), IgG

Аутоиммунные заболевания печени относятся к группе заболеваний, при которых в биологических жидкостях обнаруживаются аутоантитела к компонентам клеток и тканей организма человека, которые являются лабораторными диагностическими критериями данных заболеваний.

Аутоиммунные заболевания печени.

Autoimmune liver diseases.

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Как правильно подготовиться к исследованию?

Не курить в течение 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Аутоиммунные заболевания печени относятся к группе заболеваний, при которых в биологических жидкостях обнаруживаются аутоантитела, направленные к различным компонентам клеток и тканей организма человека. Существуют три категории аутоиммунных заболеваний печени. Они включают в себя аутоиммунный гепатит, первичные билиарные заболевания печени (первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит) и «перекрестный» синдром. Аутоантитела являются диагностическими лабораторными критериями данных заболеваний.

Аутоиммунный гепатит (АИГ) – это аутоиммунное заболевание печени, проявляющееся слабостью, утомляемостью, мышечными и суставными болями, периодическим повышением температуры тела. Изменения лабораторных данных, характерные для АИГ, включают в себя повышение уровня гамма-глобулинов или иммуноглобулина G (IgG), а также появление в сыворотке крови аутоантител.

Антитела к микросомальной фракции печени и почек (анти-LKM, от англ. anti-liver kidney microsomal) представляют собой гетерогенную группу аутоантител, взаимодействующих с ферментами микросомальной системы окисления печени и почек. Различают несколько вариантов этих антител. Анти-LKM-1 взаимодействуют с ферментом цитохромоксидазой CYP 2D6. Антитела к LKM-1 встречаются у 15 % больных АИГ, в частности у больных АИГ 2-го типа (90 %). Этот вариант аутоиммунного гепатита наиболее характерен для детей, чаще встречается у девочек, чем у мальчиков, и имеет наименее благоприятный прогноз по сравнению с АИГ 1-го и 3-го типов. Также анти-LKM-1 выявляются в сыворотке крови больных (около 5 %) с вирусным гепатитом С. Следует отметить, что обнаружение антител к LKM не является абсолютным диагностическим критерием АИГ, равно как и отрицательный результат на данные аутоантитела не позволяет исключить данный диагноз. Следует проводить комплексное обследование пациентов и исключать все возможные иные причины гепатита. Уровень антител к LKM может снижаться при лечении заболевания, что позволяет использовать этот параметр для оценки активности заболевания.

Антитела к цитозольному антигену 1-го типа (LC-1) и антитела к растворимому антигену печени/поджелудочной железы (SLA/LP) также являются диагностическими маркерами АИГ. Они относятся к лабораторным показателям второй линии диагностики, когда не обнаруживаются антитела первой линии: антитела к гладким мышцам, антинуклеарные антитела и антитела к LKM-1.

Антитела к LC-1 направлены к специфическому метаболическому ферменту печени — формиминотрансферазе циклодеаминазе. Они встречаются у 25-40 % больных при LKM-1-положительном аутоиммунном гепатите 2-го типа. Изолированно анти-LC-1 обнаруживаются в 10 % случаев данного заболевания. Данный тип аутоантител практически не обнаруживается при вирусном гепатите С и АИГ 1-го типа.

Антитела к SLA/LP связываются цитозольным белком-ферментом, содержащим селеноцистеин в пептидных связях (SepSecSбелок), и входят в состав диагностических критериев АИГ. Данные антитела встречаются у 15 % больных АИГ, а также являются лабораторным маркером АИГ в 35 % случаев без обнаружения классических маркеров данного заболевания. Анти-SLA/LP являются высокоспецифичным показателем АИГ 1-го типа, но также редко, до 4 % случаев, выявляются в сыворотке крови больных АИГ 2-го типа, при первичном билиарном циррозе, первичном склерозирующем холангите, целиакии и у здоровых людей.

Антитела к пируват-декарбоксилазному комплексу митохондрий (PDC/М2) отмечаются у 90-95 % больных первичным билиарным циррозом (ПБЦ). Они направлены к пируват-декарбоксилазному комплексу внутренней мембраны митохондрий, который осуществляет расщепление липидов. ПБЦ представляет собой хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся иммуноопосредованным воспалением и деструкцией малых и средних внутрипеченочных желчных протоков. К симптомам данного заболевания относятся увеличение печени и селезёнки, быстрая утомляемость, слабость, желтуха, зуд кожных покровов. Зачастую первым симптомом является повышение уровня печёночных ферментов, особенно щелочной фосфатазы. Незначительное повышение анти-PDC/М2 может выявляться у пациентов с хроническим активным гепатитом, аутоиммунным гепатитом, у пациентов с другими аутоиммунными заболеваниями, например с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, синдромом Шегрена, системной склеродермией, что указывает на повышенный риск развития первичного билиарного цирроза при этих состояниях.

Современным методом диагностики представленных аутоантител является иммуноблотинг. При данном методе антигенные мишени получают с помощью современных методов молекулярной биологии и генной инженерии, что существенно улучшает диагностические возможности. Метод иммуноблотинга также позволяет одновременно диагностировать несколько аутоантител к конкретным антигенам.

Для чего используется исследование?

Для диагностики и дифференциальной диагностики аутоиммунных заболеваний печени;
для диагностики аутоиммунного гепатита 1-го и 2-го типов;
для диагностики первичного билиарного цирроза;
для дифференциальной диагностики аутоиммунного гепатита, инфекционных, токсических и наследственных заболеваний печени.

Когда назначается исследование?

При наличии симптомов острого гепатита: боли в правом подреберье, желтухе кожных покровов и видимых слизистых, лихорадке;
при наличии симптомов хронического гепатита: слабости, потере веса, анорексии, желтуха в анамнезе, умеренный кожный зуд, кровоточивость десен, носовые кровотечения, артралгии, миалгии;
при наличии симптомов аутоиммунного гепатита: артралгии, миалгии, умеренные боли в животе, боли в грудной клетке, аменорея, гирсутизм;
при наличии симптомов первичного билиарного цирроза: утомляемость, слабость, кожный зуд, желтуха, гепатомегалия, спленомегалия, увеличение уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы в сыворотке крови;
при увеличении активности печеночных ферментов: АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, гамма-глютамилтранпептидазы;
при наличии другого аутоиммунного заболевания и подозрении на сочетание нескольких аутоиммунных патологий, наличии «перекрестных» синдромов.

источник

Аутоиммунный гепатит является прогрессирующим развивающимся воспалением тканей печени непонятной этиологии, которое может характеризоваться наличием в сыворотке крови различных антител и гипергаммаглобулинемией.

В тканях печени при гистологическом исследовании выявляется, по крайне мере, перипортальный гепатит (частичные (ступенчатые) некрозы и пограничный гепатит). Болезнь быстро прогрессирует и приводит к появлению цирроза печени, острой печеночной недостаточности, портальной гипертензии и летальному исходу.

Из-за того, что патогномоничные симптомы болезни отсутствуют, для диагностики аутоиммунного гепатита следует исключить вирусный хронический гепатит, недостаточность альфа-антитрипсина, болезнь Вильсона, лекарственный гепатит, алкогольный гепатит, гемохроматоз и неалкогольную жировую дистрофию печени, а также иные иммунные болезни, такие как билиарный первичный цирроз печени, склерозирующий первичный холангит и аутоиммунный холангит. Детальный сбор анамнеза, проведение некоторых лабораторных тестов и высококвалифицированное исследование гистологических факторов позволяют установить верный диагноз в большинстве случаев.

Как ни странно, этиология этой болезни пока не выяснена. Аутоиммунный гепатит – редкое заболевание, не характерное для Северной Америки и Европы, где заболеваемость составляет около 50-200 случаев на 1 000 000 человек. По данным североамериканской и европейской статистике, пациенты с аутоиммунным гепатитом составляют около 20% всех пациентов с хроническим гепатитом. В Японии заболевание диагностируется в 85% случаев гепатита.

Чаще всего заболеванием страдают молодые женщины. Соотношение мужчин и женщин среди больных – 1:8. Для этого гепатита характерна крайне тесная связь со многими антигенами основного комплекса гистосовместимости (HLA, MHC у человека), которые участвуют в иммуннорегулирующих процессах. Стоит отметить, что ассоциированы аллели В14, DQ2, DR4, B8, AI, HLA DR3, C4AQ0. Есть сведения о значении дефектов транскрипционного фактора (называется AIRE-1) в возникновении аутоиммунного гепатита (отмечается его роль в развитии и поддержании иммунологической толерантности). Из-за того, что АИГ развивается далеко не у всех носителей выше отмеченных аллелей, допускается роль дополнительных триггерных факторов, которые запускают аутоиммунный процесс (вирусы гепатитов A, B, C, герпеса (HHV-6 и HSV-1), реактивные метаболиты медикаментозных средств, болезнь Эпштейна-Барра и т.д.).

Суть патологического процесса сведена к дефициту иммунорегуляции. У пациентов, в большинстве случаев, наблюдается уменьшение Т-супрессорной субпопуляции лимфоцитов, в дальнейшем в тканях и крови образуются антиядерные антитела к липопротеиду и гладким мышцам. Частое выявление LE-клеточного феномена с наличием выраженных внепеченочных (системных) поражений, характерных для красной системной волчанки, дало основание называть эту болезнь «люпоидным гепатитом».

Практически у 50% пациентов первые симптомы заболевания появляются в возрасте 12-30 лет, второе же явление характерно для постменопаузального периода. Приблизительно у 30% пациентов болезнь появляется внезапно и клинически ее невозможно отличить от острой формы гепатита. Это нельзя сделать даже спустя 2-3 месяца после развития патологического процесса. У ряда пациентов болезнь развивается незаметно: постепенно чувствуется тяжесть в правом подреберье, усталость. Из первых симптомов можно отметить системные внепеченочные проявления. Для болезни характерна комбинация признаков иммунных расстройств и поражения печени. Как правило, проявляется спленомегалия, гепатомегалия, желтуха. У трети женщин наблюдается аменорея. У четверти всех больных встречается язвенный колит, всевозможные кожные сыпи, перикардит, миокардит, тиреоидит, различные специфические язвы. В 5-8 увеличивается общая активность аминотрансфераз, возникает гипергаммаглобулинемия, диспротеинемия, изменяются осадочные пробы. Зачастую могут быть положительные серологические реакции, которые выявляют LE-клетки, тканевые антитела и антиуклеарные антитела к слизистой оболочке желудка,клеткам почечных каналов, гладкой мускулатуре, щитовидной железе.

Принято различать три типа АИГ, каждый из которых обладает не только уникальным серологическим профилем, но и специфическими особенностями естественного течения, а также ответом на прогноз и обычную иммуносупрессивную терапию. В зависимости от выявляемых аутоантител выделяют:

Тип первый (анти-ANA позитивный, анти-SMA);
Тип второй (анти-LKM-1позитивный);
Тип третий (анти-SLA позитивный).

Первый тип характеризуется циркуляцией антинуклеарных аутоантител (ANA) у 75-80% больных и/или SMA (антигладкомышечных аутоантител) у 50-75% пациентов зачастую в сочетании с цитоплазматическими антинейтрофильными аутоантителами р-типа (рANCA). Развиваться может в любом возрасте, но наиболее характерен возраст 12-20 лет и постменопаузальный период. Почти у 45% больных при отсутствии патогенетического лечения в течение трех лет возникает цирроз. У многих больных этой категории отмечается положительный ответ на кортикостероидную терапию, но у 20% остается стойкая ремиссия в случае отмены иммуносупрессоров.

Второй тип с антителами к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-1) определяется у 10% пациентов, зачастую в комбинации с анти-LKM-3 и антителами к анти-LC-1 (печеночно-цитозольному антигену). Наблюдается значительно реже (до 15% больных АИГ) и, как правило, у детей. Течение болезни характеризуется более высокой гистологической активностью. За 3-хлетний период цирроз формируется в два раза чаще, чем при гепатите первого типа, что определяет плохой прогноз. Второй тип более резистентен к лекарственной иммуносупрессии, а отмена лекарств обычно приводит к рецидиву болезни.

Третий тип обуславливается наличием антител к печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP) и печеночному растворимому антигену (анти-SLA). Кроме традиционных видов аутоиммунного гепатита, в клинической практике зачастую встречаются нозологические формы, которые вместе с клиническими признаками имеют черты ПСХ, ПБЦ и вирусного хронического гепатита. Эти формы обозначают в качестве аутоиммунных перекрестных синдромов или overlap-синдромов.

Варианты аутоиммунного атипичного гепатита:

АИГ – на ПСХ;
ПБЦ – на АИГ;
Криптогенный гепатит. Изменение диагноза;
АМА-негативный ПБЦ(АИХ).

Происхождение перекрестных синдромов, как и многих других аутоиммунных заболеваний, до сих пор неизвестно. Есть предположение, что у больных с генетической предрасположенностью под воздействием разрешающих (триггерных) факторов происходит нарушение иммунологической толерантности к аутоантигенам. Относительно перекрестных синдромов могут быть рассмотрены две патогенетические гипотезы. В соответствии с первой гипотезой, один или несколько триггеров способствуют появлению самостоятельных аутоиммунных заболеваний, которые после из-за общности многих патогенетических звеньев обретают черты перекрестного синдрома. Вторая гипотеза предполагает возникновение перекрестного синдрома априори под влиянием разрешающих факторов на соответствующем генетическом фоне. Вместе с достаточно четко очерченным синдромом АИГ/ПСХ и АИГ/ПБЦ, многие авторы относят к данной группе такие состояния, как криптогенный гепатит и холангит.

До сих пор не решился вопрос о правомочности оценивания хронического гепатита С с ярко выраженными аутоиммунными компонентами в качестве атипичного проявления АИГ. Есть описание случаев, когда спустя несколько лет традиционного течения ПБУ без четких провоцирующих факторов наблюдалось исчезновение антимитохондриальных антител, подъем трансамиаз, возникновение ANA в высоком титре. Кроме того, известны также описания в педиатрической практике превращения АИГ в ПСХ.

На сегодняшний день известна и подробно описана ассоциация хронической формы гепатита С с разными внепеченочными проявлениями. Самым вероятным для большинства болезней и синдромов, которые наблюдаются при HCV-инфекции, является иммунный патогенез, хотя определенные механизмы еще не выяснены во многом. Доказанные и необъясненные иммунные механизмы в себя включают:

Поликлональную и моноклональную пролиферацию лимфоцитов;
Секрецию цитокинов;
Образование аутоантител;
Отложения иммунных комплексов.

Частота иммуноопосредованных болезней и синдромов у пациентов с хроническим гепатитом С составляет 23%. Аутоиммунные проявления наиболее характерны для пациентов с гаплотипом HLA DR4, ассоциированный с внепеченочными проявлениями также при АИГ. Это подтверждает мнение о триггерной роли вируса в формировании аутоиммунных процессов у больных с генетической предрасположенностью. Связи между частотой аутоиммунных проявлений и генотипом вируса не обнаружено. Иммунные болезни, которые сопутствуют аутоиммунному гепатиту:

Герпетиформный дерматит;
Аутоиммунный тиреоидит;
Фиброзирубщий альвеолит;
Узловая эритема;
Гингивит;
Местный миозит;
Болезнь Грейвса;
Гломерулонефрит;
Гемолитическая анемия;
Сахарный инсулинозависимый гепатит;
Тромбоцитопеническая идиопатическая пурпура;
Атрофия ворсинок слизистой кишечника;
Плоский лишай;
Ирит;
Нейтропения;
Myasthenia gravis;
Пернициозная анемия;
Периферическая нейропатия;
Склерозирующий первичный холангит;
Ревматоидный артрит;
Гангренозная пиодермия;
Синовит;
Синдром Шегрена;
Красная системная волчанка;
Язвенный неспецифический колит;
Витилиго;
Крапивница.

Прогноз болезни зависит, прежде всего, от общей активности воспалительный процессов, которая можно быть определена при помощи традиционных гистологических и биохимических исследований. В сыворотке крови активность аспартатаминотрансферазы в 10 раз превышает нормальную. При 5-кратном превышении уровня АСТ в комбинации с гипергаммаглобулинемией (концентрация e-глобулинов должна составлять, как минимум, в два раза больше обычных показателей) предполагается трехлетнюю выживаемость у ? больных и десятилетнюю выживаемость у 10% больных.

У больных с пониженными показателями биохимической активности общий прогноз видится более благоприятным: 15-летняя выживаемость достигается у 80% больных, а вероятность образования цирроза печени во время этого периода составляет не более 50%. В процессе распространения воспалительных процессов между портальными долями или между портальными долями и центральными венами, пятилетний уровень смертности составляет порядка 45%, а частота возникновения цирроза – 82%. Такие же результаты наблюдаются у больных с полностью разрушенными долями печени (мультлобулярные некрозы).

Комбинация цирроза с воспалительным процессом также имеет достаточно неблагоприятный прогноз: более 55% пациентов умирают в течение пяти лет, около 20% – в течение 2-х лет от кровотечения из варикозных вен. Для пациентов с перипортальным гепатитом, в отличие от них, свойственна достаточно низкая, пятилетняя выживаемость. Частота формирования цирроза в течение данного периода достигает 17%. Стоит отметить, что в случае отсутствия таких осложнений, как асцит и печеночная энцефалопатия, которые снижают эффективность терапии кортикостероидными препаратами, воспалительный процесс самопроизвольно разрешается у 15-20% больных, несмотря на активность болезни.

В диагностировании аутоиммунного гепатита особое значение имеет определение таких маркеров, как антинуклеарные антитела (ANA), антитела к микросомам почек и печени (анти-LKM), антитела к гладкомышечным клеткам (SMA), печеночно-растворимым (SLA) и печеночно-панкреатическим антигенам (LP), асиало-гликопротеин к рецепторам (печеночный лектин) и антигенам плазматической мембраны гепатоцитов (LM).

В 1993-м году международная группа по исследованию аутоиммунного гепатита выявила диагностические критерии этой болезни, выделив диагнозы вероятного и определенного аутоиммунного гепатита. Для установления определенного диагноза требуется отсутствие в анамнезе употребления гепатотоксических препаратов, гемотрансфузий, злоупотребления алкогольными напитками; отсутствие сывороточных маркеров активности инфекции; уровни IgG и у-глобулинов более чем в 1.5 раза больше нормальных; титры LKM-1, SMA, ANA, 1:88 для взрослых и больше 1:20 для детей; значительное превышение активности АлАТ, АсАТ и менее выраженное повышение щелочной фосфатазы.

Доподлинно известно, что у 95% пациентов ПБЦ определение AMA является основным серологическим диагностическим маркером заболевания. У другой части пациентов с характерными гистологическими и клинико-биохимическими признаками ПБЦ AMA не обнаруживаются. Одновременно с этим, некоторые авторы утверждают, что зачастую обнаруживаются ANA (до 70%), SMA (до 38%) и иные аутоантитела.

До сих пор не сформировано единого мнения, которое могло позволить отнести данную патологию к одной нозологических форм. Как правило, этот синдром обозначен в качестве аутоиммунного холангита, течение которого не имеет специфических черт, что является основанием предполагать возможную секрецию АМА в допороговой концентрации. АИГ/ПБЦ или истинный перекрестный синдром обычно характеризуется смешанной картиной заболеваний и наблюдается у 10% от общего числа пациентов с ПБЦ.

У пациента с доказанным ПБЦ диагноз истинного перекрестного синдрома может быть установлен при наличии не менее 2-х из 4-хследующих критериев:

IgG более 2-х норм;
АлАТ более 5 норм;
SMA в диагностическом титре (> 1:40);
Ступенчатые перипортальные некрозы в биопате.

Есть четкая ассоциация синдрома АИГ/ПБЦ с DR4, DR3, HLA B8. В сыворотке крови наблюдаются различные аутоантитела с наиболее типичным сочетанием в виде ANA, AMA и SMA. Частота обнаружения АМА у пациентов с АИГ по информации некоторых авторов составляет порядка 25%, но их титр, как правило, диагностического значения не достигает. Помимо этого, АМА при АИГ, в большинстве случаев, не имеют специфичность для ПБЦ, хотя в 8% случаев обнаруживается выработка типичных антител к антигенумембраны (внутренней) митохондрий М2.

Стоит отметить вероятность ложноположительного результата анализа на АМА при использовании метода непрямой иммуиофлюоресценции из-за аналогичной флюоресцентной картины с анти-LKM-1. Вместе с тем, как сочетание ПБЦ и АИГ встречается, в большинстве своем, у взрослых больных, АИГ/ПСХ (перекрестный синдром) преимущественно выявляется в педиатрической практике, хотя описываются случаи болезни и у взрослых.

Начало АИГ/ПСХ, как правило, проявляется клинико-биохимическими признаками аутоиммунного гепатита с дальнейшим присоединением симптомов ПСХ. Набор сывороточных аутоантител практически схож с АИГ-1. В развитой стадии вместе с гистологическими и серологическими обычными признаками АИГ наблюдается биохимический синдром холестаза и тяжелые фиброзные нарушения желчных каналов в биоптате печени. Для этого состояния свойственна ассоциация с воспалительными процессами кишечника, которая обнаруживается, однако, сравнительно редко в момент установления диагноза. Как и в случае с изолированным ПСХ, важным методом диагностики является хонгиография (магнитно-резонансная, чрескожная чреспочечная, эндоскопическая ретроградная), позволяющая выявить кольцевидные мультифокальные структуры внутри желчных протоков и вне их.

При этом хорошая холангиографическая картина должна быть при изолированном поражении мелких протоков. Изменения внутрипеченочных мелких протоков на ранних стадиях представлены отеком и пролиферацией в одних портальных трактах и полным исчезновением в других, зачастую в сочетании с фиброзирующим перихолангитом. Вместе с этим обнаруживается картина обычного перипортального гепатита с различными мостовидными или ступенчатыми некрозами, а также достаточно массивной лимфомакрофагальной инфильтрацией перипортальной или портальной области.

К диагностическим критериям синдрома АИГ/ПСХ относится следующее:

Ассоциация с болезнью Крона крайне редка;
Ассоциация с язвенным колитом намного реже, чем при ПСХ;
Увеличение АсАТ, АлАТ, ЩФ;
У 50% ЩФ в пределах нормы;
Повышенная концентрация IgG;
Обнаружение в сыворотке SMA, ANA, pANCA;
Холангиогрфическая и гистологическая картина ПСХ, АИГ (редко) или сочетание признаков.

В случае аутоиммунного гепатита во время гистологического исследования в печеночной ткани, как правило, обнаруживается картина хронического гепатита с ярко выраженной активностью. Свойственны мостовидные некрозы паренхимы печени, большое число плазматических клеток в воспалительных инфильтратах в участках некроза клеток печени и портальных трактах. Зачастую лимфоциты инфильтрата формируют лимфоидные фолликулы в портальном тракте, а перипортальные клетки печени формируют железистоподобные (гландулярные) структуры.

Лимфоидальная массивная инфильтрация отмечается и в центре долей с обширным некрозом гепатоцитов. Кроме того, обычно наблюдается воспаление желчных протоков и холангиол портального тракта при сохранении септальных и междольковых протоков. Изменения клеток печени проявляются жировой и гидропической дистрофией. Гистологически при истинном перекрёстном синдроме выявляются ступенчатые некрозы в комбинации с перидуктулярной инфильтрацией портального тракта и деструкцией желчных протоков.

Синдром АИГ/ПБЦ развивается быстрее, чем обычный ПБЦ, при этом скорость развития коррелируется с выраженностью воспалительных и некротических изменений паренхимы. Зачастую в виде отдельного перекрестного синдрома также выделяется комбинация АИГ с аутоиммунным холангитом, протекающая аналогично синдрому АИГ/ПБЦ, но с учетом отсутствия сывороточных АМА.

Обнаружение сывороточных аутоантител отражает самый частый феномен аутоиммунизации в случае HCV-инфекции и выявляется у 40-60% пациентов. Спектр аутоантител достаточно широк и включает SMA (до 11%), ANA (до 28%), анти-LKM-1 (до 7%), антитиреоидные (до 12.5%), антифосфолипидные (до 25%), pANCA (5-12%), AMA, ревматоидный фактор, анти-ASGP-R и т.д. Титры этих антител чаще всего диагностических значений, показательных для какой-то аутоиммунной патологии, не достигают.

Почти у 90% пациентов титры SMA и ANA не превышают 1:85. Серопозитивность по ANA и SMA одновременно отмечается не более чем в 5% случаев. Помимо этого, аутоантитела нередко при HCV-инфекции становятся поликлональными, в то время как в случае аутоиммунных болезней они реагируют по определенным эпитопам.
Исследования антител к HCV должны проходить при помощи иммуноферментного анализа (ИФА) второго поколения (как минимум), лучше всего с дальнейшим подтверждением итогов рекомбинантным иммуноблоттингом.

В конце прошлого века, когда гепатит C только начинали изучать, в литературе появлялись сообщения о том, что до 40% пациентов с АИГ-1 и до 80% пациентов с АИГ-2 позитивны по анти-HCV. Далее, конечно, выяснилось, что использование ИФА первого поколения у многих пациентов давало ложноположительный результат, который был обусловлен неспецифической реакцией при выраженной гипергаммаглобулинемии.

Одновременно с этим, у 11% пациентов, которые в полной мере соответствуют критериям Международной группы по исследованию аутоиммунного гепатита и никак не отвечают на стандартную иммуно-супрессивную терапию, или у которых возникает рецидив после окончания приема кортикостероидов, обнаруживается положительный результат цепной полимеразной реакции на HCV РНК, что является основанием рассмотреть их как пациентов с вирусным гепатитом C с яркими аутоиммунными проявлениями.

Показаниями к лечению аутоиммунного гепатита необходимо считать:

Развитие патологического процесса;
Клинические симптомы;
АлАТ больше нормы;
АсАТ в 5 раз больше нормы;
У-глобулины в 2 раза больше нормы;
В ткани печени гистологически обнаруживаются мультилобулярные или мостовидные некрозы.

Относительными показаниями считаются:

Умеренно выраженная симптоматика заболевания или ее отсутствие;
У-глобулины менее двух норм;
АсАТ от 3-х до 9 норм;
Морфологический перипортальный гепатит.

Лечение не будет проводиться в том случае, если заболевание протекает без симптомов, при декомпенсированном циррозе с кровотечением из вен пищевода, при АсАТ менее трех норм, наличии различных гистологических признаков портального типа гепатита, выраженной цитопении, неактивного цирроза. В виде патогенетической терапии, как правило, применяются глюкокортикостероиды. Препараты этой группы уменьшают активность патологических процессов, что обуславливается иммунносупрессивным воздействием на К-клетки, увеличением активности Т-супрессоров, существенным уменьшением интенсивности аутоиммунных реакций, которые направлены против гепатоцитов.

Препаратами выбора являются метилпреднизолон и преднизолон. Суточная начальная дозировка преднизолона составляет порядка 60 мг (редко – 50 мг) в течение первой недели, в течение второй недели – 40 мг, в течение трех-четырех недель – 30 мг, профилактическая доза – 20 мг. Дневная доза препарата уменьшается медленно (под контролем развития заболевания, показателей активности), по 2.5 мг каждые одну-две недели, до профилактической, которую пациент должен принимать для достижения полной гистологической и клинико-лабораторной ремиссии.

Дальнейшее лечение поддерживающей дозой преднизолона осуществляется продолжительно: от полугода до двух лет, а у некоторых больных – всю жизнь. Как только будет достигнута поддерживающая доза, чтобы избежать угнетения надпочечников, рекомендуется провести альтернирующую терапию преднизолона, то есть препарат принимать через день по двойной дозе.

Перспективным видится применение современного кортикостероида будесонида, который обладает высокой аффинностью к кортикостероидным рецепторам и незначительными местными побочными эффектами. К приему глюкокортикостероидов относительными противопоказаниями являются: диабет, артериальная гипертензия, постменопауза, остеопороз, кушингодиный синдром.

Вместе с преднизолоном начинают терапию делагилом. Продолжительность курса делагилом составляет 2-6 месяца, у некоторых пациентов – 1.5-2 лет. Прием вышеописанных препаратов осуществляется по такой схеме: в течение первой недели преднизолон используется в дозировке 30 мг, второй недели – 20 мг, третьей и четвертой – 15 мг. 10 мг – поддерживающая доза.

Азатиоприн используется по 50 мг после первой недели постоянно. Противопоказания – злокачественные образования, цитопения, беременность, непереносимость азатиоприна. Если схема будет недостаточно эффективна, то лучше всего повысить дозу азатиоприна до 150 мг в день. Поддерживающая дозировка преднизолона – 5-10 мг, азатиорбина – 25-50 мг. К трансплантации печени показаниями являются неэффективность начального курса лечения в течение четырех лет, многочисленные рецидивы, побочные эффекты цитостатической и стероидной терапии.

Как правило, прогноз трансплантации благоприятный, пятилетняя выживаемость составляет более 90%. Риски рецидива выше у пациентов с АИГ-1, в особенности HLA DRS-позитивных, когда риск возрастает по мере увеличение сроков после трансплантации. На сегодняшний день есть экспериментальные схемы лечения АИГ, которые включают в себя такие препараты, как такролимус, циклоспорин, будесониац, микофенолата мофетил и т.п. Но их использование пока не выходит за рамки клинических испытаний.

У многих пациентов с истинным перекрестными синдромом АИГ/ПБЦ эффективными становятся кортикостероиды, что в случае неясности диагноза позволяет рекомендовать экспериментальное назначение преднизолона в дозировках, используемых для лечения АИГ, на срок от трех до шести месяцев.

Многие авторы указывают на достаточно высокую эффективность сочетания преднизолона с УДХК, что приводит к ремиссии у многих пациентов. После индукции ремиссии больные должны получать терапию преднизолоном и УДХК неопределенно продолжительный срок. Вопрос об отмене лекарственных препаратов, как и в случае с изолированным АИГ, можно поставить при полном устранении серологических, биохимических и гистологических признаков болезни.

Недостаточная эффективность преднизолона или довольно тяжелые эффекты при его назначении являются основанием для добавления к терапии азатиоприна. Информация об эффективности иммуносупрессоров в случае синдрома АИГ/ПСХ противоречивы. Одновременно с тем, что одни исследователи указывают резистентность к стандартной кортикостероидной терапии многих пациентов, другие приводит позитивные данные о положительном ответе на монотерапию преднизолоном или его сочетание с азатиоприном. Не так давно опубликованные статистические данные говорят о том, что в процессе лечения иммуносупрессорами погибают или подвергаются трансплантации около трети больных (8% при изолированном аутоиммунном гепатите).

Стоит принять во внимание, что пациенты с ПСХ относятся к категории лиц с высоким риском билиарного сепсиса и остеопороза, что значительно ограничивает возможность использования у них азатиоприна и кортикостероидов.

Урсосан (УДКХ) в дозировке не менее 15-20 мг/кг, судя по всему, может быть рассмотрен в виде препарата выбора при синдроме АИГ/ПСХ. Целесообразными видится проведение пробной терапии УДКХ в сочетании с преднизолоном, с обязательным учетом предварительных положительных результатов клинических исследований. В случае отсутствия значительного эффекта, препарат стоит отменить, чтобы избежать развития побочного действия и продолжать лечения высокими дозами УДКХ.

Лечение верифицированной HCV-инфекции с аутоиммунным компонентом представляется особенно трудной. Назначение ИФН-сс, который является сам по себе индуктором аутоиммунных процессов, может стать причиной ухудшения клинического течения болезни вплоть до формирования развивающейся печеночной недостаточности. Также известны случаи фульминантной печеночной недостаточности. На фоне использования ИФН у пациентов с ХГС с учетом наличия маркеров аутоиммунизации, важнейшим серологическим признаком становилось нарастание титра антител к ASGP-R.

Анти-ASGP-R для АИГ-1 не только характерны, но и, скорее всего, участвуют в патогенезе повреждения органа при данном заболевании. Одновременно с этим, при вирусном гепатите кортикостероиды будут способствовать усилению репликации вируса благодаря подавлению механизмов противовирусной естественной резистентности.

В клиниках могут предложить использование кортикостероидов при титрах SMA или ANA более 1:320. Если имеет место меньшая выраженность аутоиммунного компонента и обнаружения сывороточной HCV, больных рекомендовано назначение ИФН.
Другие авторы не придерживаются подобных строгих критериев и указывают на отличный эффект иммуносупрессоров (азатиоприна и преднизолона) при HCV-инфекции с выраженными аутоиммунными компонентами. Получается, что вероятные варианты метода лечения пациентов с HCV-инфекций с аутоиммунным компонентом предусматривают ориентированность на титры аутоантител, использование иммуносупрессивной терапии, полное подавление иммуносупрессорами аутоиммунных компонентов с дальнейшим использованием ИФН. Если было принято решение о начале терапии интерфероном, пациенты из групп риска обязательно подвергаются полному мониторингу в течение всего курса лечения.

Стоит отметить, что терапия ИФН даже у пациентов без начального аутоиммунного компонента может привести к формированию различных аутоиммунных синдромов, выраженность которых будет варьироваться от бессимптомного возникновения аутоантител до ясной клинической картины типичного аутоиммунного заболевания. По большому счету, один тип аутоантител появляется во время интерферонотерапии у 35-85% пациентов с хроническим гепатитом C.

Самым частым из аутоиммунных синдромов считается нарушение функций щитовидной железы в форме гипер или гипотиреоидизма, которое развивается у 2-20% больных.

Лечение классическими методами должно продолжаться до наступления ремиссии, возникновения побочных эффектов, явного клинического ухудшения состояния (срыв компенсаторных реакций) или подтверждения недостаточной эффективности. Ремиссия в этом случае – отсутствие клинических симптомов, устранение лабораторных показателей, которые будут указывать на активный воспалительный процесс, и значительное улучшение общей гистологической картины (выявление нормальной печеночной ткани, портального гепатита и цирроза).

Уменьшение уровня аспартатаминотрансферазы в крови до уровня, который в два раза превышает норму, также будет свидетельствовать о ремиссии (если имеются другие критерии). Перед окончанием лечения для подтверждения ремиссии выполняется биопсия печения, т.к. более чем у половины пациентов, которые удовлетворяют лабораторным и клиническим требованиям ремиссии, при гистологическом исследовании обнаруживаются активные процессы.

Как правило, гистологическое улучшение наступает спустя 3-6 месяцев после биохимического и клинического выздоровления, поэтому лечение продолжается в течение всего обозначенного выше периода, после чего проводится биопсия печени. Отсутствие должного эффекта от лечения будет характеризоваться развивающимся ухудшением клинических симптомов и/или лабораторных показателей, возникновением асцита или каких-либо признаков печеночной энцефалопатии (вне зависимости от готовности пациентов выполнять все назначения).

Это изменения, как и развитие всевозможных побочных эффектов, а также отсутствие видимого улучшения состояния пациента на протяжении длительного срока, будут показанием к применению альтернативных схем лечения. После 3-х лет постоянной терапии риски возникновения побочных эффектов превышают вероятность развития ремиссии. Лечение подобных пациентов является недостаточно эффективным, а снижение соотношения польза/риск оправдает отказ от привычной терапии в пользу альтернативной.

Если аутоиммунный гепатит не лечить, то прогноз плохой: пятилетняя выживаемость – 50%, десятилетняя – 10%. При использовании современных методов лечения двадцатилетняя выживаемость составляет 80%.

источник